AIH的发病机制中起着至关重要的作用，但对这些遗传风险因素的了解仍然有限。年2月19日，上海交通大学马雄，唐茹琦，医院邹正升，安徽医科大学左先波及首都医科大学闫惠平共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为“Genome-wideMeta-analysisIdentifiesNovelSusceptibilityLociforAutoimmuneHepatitisType1”的研究论文，该研究对来自两个独立队列的名中国AIH1型患者和名人群对照进行了病例对照关联研究。进行Meta分析以确定与1型AIH相关的变异。人类白细胞抗原(HLA)区域内的单核苷酸多态性显示与AIH的最强关联（rs：优势比(OR)=2.32，p=9.16×10-73）。
自身免疫性肝炎(AIH)是一种罕见的慢性自身免疫性肝病，女性多发。AIH的特点是血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和免疫球蛋白G水平升高，并存在界面性肝炎。该疾病根据自身抗体模式分为两大类：AIH1型是最常见的AIH形式，其特征在于存在血清抗核抗体或抗平滑肌抗体；AIH2型的特点是抗肝肾微粒体抗体（抗LKM）和/或抗肝细胞溶胶抗体1型（抗LC1）。单独或与硫唑嘌呤联合使用皮质类固醇进行免疫抑制治疗被认为是AIH的金标准方案。然而，10-20%的患者由于对标准疗法的反应不足而面临治疗挑战，需要新的药物和新的治疗方法。
尽管AIH的病因仍不清楚，但多项研究报告了AIH的遗传易感性。候选基因关联研究表明，人类白细胞抗原(HLA)基因座在不同种族的队列中显示出与AIH最强的关联。
几项研究表明，HLA区域以外的基因（例如CTLA4、PNPT22）也赋予AIH易感性，但具体研究结果不一致。迄今为止唯一的AIH全基因组关联研究是在荷兰和德国的1型AIH和对照中进行的。本研究证实了基因在HLA基因座中的突出作用，但HLA区域以外的基因座没有达到全基因组显著性（p5X10-8），尽管SH2B3和CARD10表现出与疾病的暗示关联。
为了确定AIH的新遗传易感位点，该研究对名AIH参与者和名汉族人群对照进行了GWAS荟萃分析。然后进行功能测定以评估风险基因座的生物学影响。
人类白细胞抗原(HLA)区域内的单核苷酸多态性显示与AIH的最强关联（rs：优势比(OR)=2.32，p=9.16×10-73）。Meta分析还确定了两个与AIH显著相关的非HLA基因座：2q33.3上的CD28-CTLA4-ICOS（rs：OR=1.31，p=2.92×10-9）和3p14.2上的SYNPR（rs：OR=1.25，p=5.48×10-9）。在计算机注释中，报告基因分析和CRISPR激活实验确定了2q33.3的远端增强子，它调节CTLA4的表达。此外，STAT1/STAT4附近的变体(rs:OR=1.24,p=1.34×10-7),LINC(rs:OR=0.81,p=2.53×),IRF8(rs:OR=0.72,p=6.10×10-6）和LILRA4/LILRA5（rs：OR=0.66，p=5.19×10-6）具有与AIH的暗示性关联信号。
总之，该研究确定了两个新基因座（CD28-CTLA4-ICOS和SYNPR），并表明四个基因座是自身免疫性肝炎潜在的危险因素。这些发现强调了共刺激信号和神经免疫相互作用在AIH发病机制中的重要性。
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