编者按
慢性乙型肝炎（CHB）是一种进展性疾病，如果不进行有效干预，病情将逐渐进展为肝硬化、甚至肝细胞癌（HCC）。在既往四期“肝愈之道”专家公开课中，我们邀请专家分别从持续低水平HBVDNA对于慢乙肝患者疾病进展的影响（第一期尤红教授公开课）、强力抑制HBV对于降低HBV相关肝癌患者术后肿瘤复发风险的积极作用（第二期孙惠川教授公开课）、及时转换TAF治疗的疗效和安全性研究（第三期王磊教授公开课）以及应用HBVDNA高敏检测评估慢乙肝初治患者的病*学应答（第四期边巴央珍教授公开课）进行了精彩而深入的解读。本期“肝愈之道”专家公开课，我们特别邀请到中国香港中文大学医学院副院长陈力元教授，深入探讨慢乙肝治疗的适用患者群体问题，并分享相关的临床思考。
抗病*药物进步，推动慢乙肝治疗范围扩大，降低疾病进展风险
与拉米夫定、阿德福韦酯等药物相比，恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）及富马酸丙酚替诺福韦（TAF）等新型口服抗病*药物不仅疗效明显提升，还显著降低副作用，减少耐药性的出现，基本可以实现每日口服一片药，持久抗病*。
新型抗病*药物的良好疗效，也有助于降低慢乙肝进展到肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险，延长患者的生存时间。JAMA杂志在年发表了来自中国台湾的REVEAL前瞻性队列研究，这是乙型肝炎病*（HBV）感染自然史的标志性研究，纳入了三千多例未经治疗的慢乙肝患者，研究结果证实基线HBVDNA水平与HCC发生有关（见图1）[1]。
图1HBVDNA水平与ALT正常、无肝硬化患者的HCC发生风险有关
一项Meta分析汇总了42项研究，评价抗病*治疗与不治疗对处于免疫活跃期CHB患者肝脏事件的影响。分析显示，抗病*治疗可以降低肝硬化、失代偿肝硬化、HCC发生和患者死亡的风险，证据充分支持抗病*药物治疗免疫活跃期CHB患者[2]。
各大乙肝诊疗指南对慢乙肝治疗适应证的推荐
美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）、亚太肝病研究学会（APASL）及《中国慢性乙型肝炎防治指南（版）》等指南，对慢乙肝患者抗病*治疗的适应证定义较为一致，如下所述[2-5]：
1）HBeAg阳性患者，ALT持续高于正常值两倍以上，且HBVDNAIU/mL。
2）HBeAg阴性患者，ALT持续高于正常值两倍以上，且HBVDNAIU/mL。
（EASL指南标准为HBVDNAIU/mL，ALT持续高于正常值，无论HBeAg是否阳性，均应启动治疗）
3）患者ALT持续异常，HBVDNAIU/mL，且有中重度肝炎或明显肝纤维化证据；中国版指南放宽指征，HBVDNA阳性且ALT持续异常即建议治疗。
4）患者有肝硬化或失代偿肝硬化，且HBVDNA或HBsAg阳性（对肝硬化患者，APASL指南要求HBVDNAIU/mL时可起始治疗，但EASL、AASLD、中国版指南仅要求HBVDNA阳性；对失代偿肝硬化患者，APASL、EASL指南要求HBVDNA阳性时起始治疗，AASLD、中国版指南仅要求HBsAg阳性）。
基于指南推荐，绝大多数慢乙肝患者都应接受抗病*治疗。而处于免疫耐受期，即HBsAg阳性、HBeAg阳性，ALT正常、HBVDNA水平高，肝组织无明显炎症的患者（见图2），各大指南均建议随访，可不用药治疗，但这一问题存在争议。
图2免疫耐受期患者是否应仅随访观察
免疫耐受期慢乙肝患者的抗病*治疗争议
较高的HBVDNA水平意味着远期较高的HCC发生风险，而且处于免疫耐受期的慢乙肝患者，可能已经出现未被察知的肝脏损伤，不抗病*治疗可能错过时机，且现有一线药物的疗效和安全性已经很好，那么是否该治疗免疫耐受期患者呢？
回头再来看中国台湾的REVEAL研究，该研究提示HBVDNAIU/mL就与HCC发生风险增加有关，但该研究入组的患者三分之二在40岁以上，且85%为HBeAg阴性，94%ALT正常，整体特征与免疫耐受性患者不符。
另一项韩国进行的回顾性队列研究[6]，共纳入例未接受治疗的免疫耐受期患者，与近例免疫活跃期，接受抗病*治疗的患者进行对照，中位随访时间6.3年，终点为HCC、肝移植或肝脏相关死亡。
结果显示，免疫耐受期患者在5年时的HCC累计发生率为4.2%，10年累计发生率为12.7%，显著高于免疫活跃期接受治疗的患者（1.6%/6.1%），免疫耐受期患者5年的肝移植/肝脏相关死亡累计发生率为1.9%，10年累计发生率为9.7%，也显著高于免疫活跃期接受治疗的患者（0.8%/3.4%），见图3。
图3免疫耐受期患者的HCC、肝移植/肝脏相关死亡风险高于接受抗病*治疗的免疫活跃期患者
但该研究入组的患者平均年龄为38岁，高于过往研究中免疫耐受期患者的平均年龄，26%患者的HBVDNA定量仅为4-7logIU/mL，低于免疫耐受期患者的正常水平。且研究中较高的HBVDNA定量与较低的HCC发生（aHR0.63）、肝移植/肝脏相关死亡风险（aHR0.73）有关，因此可能部分免疫耐受期患者，实际已处于免疫活跃期或有肝纤维化，结果需谨慎解读。
因此AASLD、EASL、APASL指南都指出，年龄和肝纤维化状况，是评估HBeAg阳性患者是否需要抗病*治疗的重要依据，ALT正常不代表患者没有肝纤维化。
免疫耐受期患者抗病*药物的选用问题
年一项国际多中心临床II期研究，评估了TDF单药或TDF联合恩曲他滨（FTC），治疗HBVDNA定量较高、ALT正常的免疫耐受期慢乙肝患者的疗效和安全性[7]。这项随机对照研究共纳入例患者，按1:1比例分至TDF单药组或TDF+FTC联合治疗组，患者接受治疗四年后停药。
结果显示，TDF单药治疗组患者只有55%HBVDNA降至69IU/mL以下，而TDF+FTC联合治疗组为76%，两组的HBeAg转阴率分别是5%和0%。对研究中两个中心20例患者进行的后续随访显示，%的患者在停药后复发（HBVDNAIU/mL），且多数在停药后4周以内即复发，有近一半患者ALT2ULN，需要再次开始用药治疗[8]，见图4。
图4免疫耐受期患者停药后的复发率高
年的另一项加拿大研究[9]，则采用ETV单药治疗8周，再采用ETV+聚乙二醇干扰素（PegIFN）联合治疗40周的方案，持续用药48周治疗28例免疫耐受期患者，但停药1年后的结果也显示，仅有1例患者（4%）实现HBeAg转阴，患者的中位HBVDNA反弹至8.3(6.9-9.0)log10IU/mL，联合治疗也是不成功的。
基于以上研究，年版AASLD指南认为，目前尚无证据支持治疗免疫耐受期患者能降低HCC、肝硬化和肝脏相关死亡风险，且药物价格、潜在副作用等问题导致治疗免疫耐受期患者弊大于利[10]。
非活动性乙肝携带者是否应治疗？
非活动性乙肝携带者，表现为HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA较低（IU/mL），ALT正常，属于较低风险的乙肝患者。目前各大指南普遍认为，对非活动性携带者仅需随访观察，但部分非活动性携带者可能已存在肝纤维化，符合抗病*治疗的指征。
年一项来自中国台湾的研究，分析了基线HBeAg阴性、ALT正常且无肝硬化证据非活动性携带者的长期预后，共纳入例非活动性携带者，中位随访时间13.4年[11]。结果显示，只有53.2%的患者ALT持续正常，其他患者ALT升高，有15.6%ALT2ULN，提示仍存在疾病进展、HCC发生及死亡风险。
因此，单纯以HBeAg阴性、ALT水平评价非活动性乙肝携带者的风险存在不足。HBsAg定量可以作为划分非活动性携带的指标，多项欧洲开展的独立研究显示，以HBsAg0IU/mL配合HBVDNAIU/mL定义非活动性携带，阳性预测值（PPV）可接近90%[12-14]。
年中国台湾的ERADICATE-B队列研究，纳入了例HBsAg阳性，基线无肝硬化患者，中位随访时间达到14.7年，结果证实HBsAg定量配合HBVDNA定量，可预测HCC的发生[15]。HBVDNAIU/mL的HBeAg阴性患者中，HBsAg≥0IU/mL的患者HCC发生风险显著高于HBsAg0IU/mL的患者（HR13.7），见图5。
图5HBsAg定量结合HBVDNA定量，可评估HCC发生风险
年中国香港的一项前瞻性队列研究，采用FibroScan分析HBeAg阴性、ALT和HBVDNA较低的慢乙肝患者，共纳入例患者，研究定义肝脏硬度值（LSM）8.4kPa为肝硬化可疑，LSM13.4kPa为肝硬化可能。结果显示，ALT30U/L的患者中，13.2%为肝硬化可疑，3.3%为肝硬化可能；HBVDNAIU/mL的患者中，19.4%为肝硬化可疑，6.0%为肝硬化可能，见图6[16]。
图6HBeAg阴性、ALT和HBVDNA较低患者仍有肝纤维化和肝硬化风险
因此，不能单纯基于HBeAg、ALT、HBVDNA推测患者的肝纤维化状态，各大指南建议应根据患者年龄和HBVDNA定量，决定是否对HBeAg阴性患者行肝活组织检查。最新版EASL指南则推荐无创的瞬时弹性成像检查，认为其效果优于一般的血清标志物，若LSM5.0kPa，且ALT水平正常，可基本排除肝纤维化可能[3,17]。
小结
随着乙肝抗病*药物的进步，处于免疫活跃期，或存在重度肝纤维化、肝硬化且有病*血症的绝大多数慢乙肝患者，都应接受抗病*治疗。而基于现有循证医学证据，免疫耐受期患者与非活动性乙肝携带者，不应接受抗病*治疗，但以上判断必须建立在对患者进行充分检查、精准判断相关指标的基础上。
参考文献：（可上下滑动查看）
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2.LokASF,McMahonBJ,BrownRS,etal.AntiviraltherapyforchronichepatitisBviralinfectioninadults:asystematicreviewandmeta‐analysis[J].Hepatology,,63(1):-.
3.LamperticoP,AgarwalK,BergT,etal.EASLClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].JournalofHepatology,,67(2):-.
4.SarinSK,KumarM,LauGK,etal.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB:aupdate[J].HepatologyInternational,,10(1):1-98.
5.中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(年版)[J].实用肝脏病杂志,,23(1):后插9-后插32.
6.KimGA,LimYS,HanS,etal.Highriskofhepatocellularcarcinomaanddeathinpatientswithimmune-tolerant-phasechronichepatitisB[J].Gut,,67(5):-.
7.ChanHLY,ChanCK,HuiAJ,etal.EffectsoftenofovirdisoproxilfumarateinhepatitisBeantigen-positivepatientswithnormallevelsofalanineaminotransferaseandhighlevelsofhepatitisBvirusDNA[J].Gastroenterology,,(5):-.
8.WongVWS,HuiAJ,WongGLH,etal.Four-yearout