中华消化杂志,,41(6):-.王永娟,焦国慧,张洁,等.
摘要
自身免疫性肝病(AILD)是一组因免疫系统过度激活导致自身肝脏损伤的疾病，主要包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和重叠综合征。临床上，指南推荐的标准化治疗对绝大多数不同亚型AILD患者有效，但部分患者治疗应答效果不满意。由于不同亚型AILD患者的治疗原则不同，治疗应答不满意AILD患者的诊治策略也各有特点。本文分析了各亚型AILD和重叠综合征患者治疗应答不满意的比例、评价标准、转换治疗时机、二线治疗药物选择等，旨在帮助临床医师进行合理决策。
自身免疫性肝病(autoimmuneliverdisease，AILD)是自身免疫介导的以肝细胞炎症和(或)胆管坏死为主要特点的慢性肝脏疾病，主要包括以肝实质损伤为主的自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis，AIH)、以胆管损害和胆汁淤积为主的原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitis，PBC)和原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis，PSC)和重叠综合征(overlapsynodrome，OS)[]。不同亚型AILD患者的治疗原则不同，年中华医学会共识明确提出，AIH患者优先选用泼尼松或泼尼松龙联合硫唑嘌呤治疗[]；年美国FDA指出，熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid，UDCA；13~16mg·kg-1·d-1)是唯一被推荐用于治疗PBC的药物[]；尚无被批准的药物或较为成熟的治疗方案用于PSC[]；OS的治疗应根据不同亚型联合用药[]。临床上，部分AILD患者对指南推荐的标准化治疗应答效果不满意，由于在诊断和治疗方面经验不足，这部分患者往往在早期进展为肝硬化、肝功能衰竭甚至死亡[]。本文综述不同亚型AILD治疗应答不满意患者的临床特点、转换治疗时机和治疗策略等方面的研究进展，以帮助临床医师进行合理决策。
各亚型AILD患者应答不满意的比例和特点研究表明，不同亚型AILD患者对标准化治疗应答不满意的比例不同，10%~15%的AIH患者对糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗应答不满意[]；约40%的PBC患者对UDCA治疗应答不满意[]；由于缺乏标准化治疗方案，绝大多数PSC患者的治疗存在困难；目前仅限于小样本研究，尚未明确OS患者治疗应答不满意的比例。对不同亚型治疗应答不满意AILD患者的临床特点进行分析，明确早期预测治疗应答不满意的指标对临床决策具有重要的价值。
1．AIH：AIH是一种病因不明的肝脏实质炎症性疾病。临床上，约80%的AIH患者用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤治疗有效，可获得生物化学缓解(血清转氨酶和免疫球蛋白G水平恢复至正常参考值范围内)和组织学缓解[肝脏炎症消失或仅存在轻微炎症组织学活动指数(histologicalactivityindex，HAI)评分≤4分]，但10%~15%的AIH患者对标准化治疗应答不满意[]。指南对治疗应答不完全AIH有明确的定义，即经2~3年治疗后，AIH患者临床表现、实验室指标[血清转氨酶、胆红素、免疫球蛋白G和(或)γ球蛋白]和肝脏组织学指标改善但未完全恢复至正常参考值范围内[]。Montano-Loza等[]报道了14例治疗失败的AIH患者，与治疗有效的患者相比，其具有以下特点：发病年龄较早(33岁比48岁)、血清胆红素水平较高(4.1mg/L比2.3mg/L)、多为急性发病(43%比14%)、HLAⅡDRB1*03阳性率高(93%比53%)、终未期肝病模型评分较高(16分比10分)。Czaja等[]报道了例AIH患者，5例患者因治疗失败而死亡，该5例患者应用皮质类固醇激素治疗2周后出现肝脏多小叶坏死，且血清胆红素水平未下降甚至升高，因此该研究得出结论：对皮质类固醇激素治疗不敏感是预测治疗失败的可靠指标。
2．PBC：PBC以胆管损害和胆汁淤积为主。Wang等[]报道了例PBC患者，提出应用UDCA治疗3个月后溶酶体相关膜蛋白2(lysosomalassociatedmembraneprotein2，LAMP-2)水平下降可预测患者对UDCA应答效果不满意，根据巴黎标准其灵敏度为62.9%，特异度为75.0%；根据巴塞罗那标准其灵敏度为64.1%，特异度为63.5%。血清学抗体抗核膜抗体(anti-glucoprotein，抗gp)是一种抗核抗体。Nakamura等[]研究表明，抗gp、组织学评分与UDCA或联合苯扎贝特治疗效果(ALP、转氨酶和免疫球蛋白M)有关，抗gp不仅可以预测PBC患者的预后，而且可以预测患者应用UDCA治疗的应答效果。
3．OS：OS主要包括AIH-PBC和AIH-PSC2种类型。虽然目前对于AIH-PBC治疗应答不满意尚无明确的定义，但治疗应答不满意的界定有2种方法：一种是分别对AIH、PBC评价治疗效果，另一种是更严格的评价标准。Wang等[]在年定义治疗应答不满意的AIH-PBC患者为，用泼尼松或联合硫唑嘌呤治疗1年后生物化学指标未达到正常参考值范围内，PBC应用UDCA治疗1年后生物化学指标无明显好转(巴黎Ⅰ标准)。Yoshioka等[]给予20例具有AIH特点的PBC患者皮质类固醇激素联合UDCA治疗后，5例治疗应答效果不满意，该5例患者ALP水平较高、抗平滑肌抗体(anti-smoothmuscleantibody，ASMA)阴性、抗gp阳性，提示ALP水平较高、SMA阴性、gp阳性可以预测患者对皮质类固醇激素治疗应答不满意。
AIH患者的转换治疗策略临床上，急性重症AIH常发展为肝功能衰竭甚至死亡。长期治疗应答不完全的AIH患者可进展至肝硬化。因此，对于治疗应答效果不满意的AIH患者，转换治疗时机的选择尤其重要。年中华医学会共识提出，如果重症AIH患者短期(1周)应用糖皮质激素治疗效果不佳，需及时考虑肝移植以免失去紧急肝移植的机会[]。Czaja[]回顾性分析了例AIH患者的临床资料，提出长期处于治疗应答不完全的状态会影响患者预后，老年患者治疗时间≥24个月、治疗时间≥36个月应答不完全的年轻患者应采取个体化治疗。Burak等[]报道了3例应答不满意的AIH患者，应用泼尼松或泼尼松龙联合硫唑嘌呤治疗6个月，其中包括应用泼尼松(60mg/d)或泼尼松(30mg/d)联合硫唑嘌呤(mg/d)治疗至少1个月后，ALT或AST持续高于正常参考值上限2倍的患者需要转换治疗。因此，如何决策不完全应答患者的转换治疗、有效延缓肝硬化进程目前尚缺少足够的证据，仍有待深入研究。AIH患者可以选择的二线治疗药物主要包括吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素、甲氨蝶呤等[]。
PBC患者转换治疗的策略治疗应答不满意的PBC患者与AIH患者相比，更容易进展为肝硬化，因此，对这部分患者转换治疗时机的选择尤为重要。目前关于治疗应答不满意PBC患者的转换治疗时机没有明确的界定，但根据治疗应答的不同标准，转换治疗的时机为6个月~2年，临床决策时需结合患者的具体情况。PBC患者可选择的二线治疗药物主要包括以下几种。
1．泼尼松或布地奈德：泼尼松可以用于治疗早期PBC，能够改善生物化学指标和组织学表现，但可能导致严重的骨丢失，因此，标准剂量的糖皮质激素不值得推荐。布地奈德是一种非卤化糖皮质激素，主要在小肠被吸收，其糖皮质激素受体活性为泼尼松的15~20倍，可见，布地奈德与泼尼松相比具有优越性，且不良反应少。Rabahi等[]报道了15例UDCA治疗应答不满意的患者，予麦考酚酯(1.5g/d)、布地奈德(6mg/d)联合UDCA(13~15mg·kg-1·d-1)治疗3年后，6例(41%)患者生物化学指标恢复至正常参考值范围内，7例患者较前好转，随访3年肝脏组织学示炎症和纤维化程度减轻。因此，布地奈德可用于UDCA治疗应答不满意的PBC患者，但值得注意的是，布地奈德可能导致门静脉血栓，故不能用于PBC合并肝硬化患者。
2．贝特类药物：主要包括苯扎贝特、非诺贝特等。Grigorian等[]进行了一项meta分析，以6项研究中例治疗应答不满意的PBC患者为研究对象，结果显示贝特类药物(~mg/d)治疗有效。目前，贝特类药物联合UDCA治疗PBC患者安全性和有效性的Ⅲ期临床试验正在进行中。综上所述，贝特类药物可用于UDCA治疗应答不满意的PBC患者，不良反应较少见，主要为恶心、烧心等。
3．奥贝胆酸：奥贝胆酸是法尼酯X受体(farnesoidXreceptor，FXR)激动剂，为6-乙基鹅去氧胆酸(6-ethylchenodeoxycholicacid，6-ECDCA)的衍生物。Hirschfield等[]的研究将例PBC患者分为UDCA+安慰剂组和UDCA+奥贝胆酸组，予奥贝胆酸(10、25、50mg)联合安慰剂或UDCA治疗3个月后，奥贝胆酸组PBC患者ALP、GGT、转氨酶水平均较安慰剂组明显降低(21%~25%比3%、48%~63%比7%、21%~35%比0)。有研究表明，奥贝胆酸对25%的UDCA治疗应答不满意的PBC患者治疗有效。应用奥贝胆酸最常见的不良反应是瘙痒加重，与用药剂量具有相关性，10mg/d的剂量相对较安全。另外，值得注意的是，奥贝胆酸影响脂类物质代谢，能够降低高密度脂蛋白胆固醇水平，但总胆固醇水平升高，具体机制尚不明确。目前，奥贝胆酸治疗PBC患者安全性和有效性的Ⅲ期临床试验正在进行中。
OS患者转换治疗的策略AIH-PBC如果不经及时、合理治疗，往往会较快进展为肝硬化，故早期转化治疗尤为重要。然而，目前对治疗应答不满意OS患者仍无统一的评价标准，且转换治疗的病例报道也较少。年欧洲肝脏研究学会指南推荐，在患者诊断为AIH-PBC或用UDCA治疗3个月应答不满意时需加用泼尼松或布地奈德[]。一项以88例AIH-PBC患者为研究对象的多中心研究发现，单用UDCA与UDCA联合皮质类固醇激素对肝组织中度炎症患者的治疗效果相似(均约为80%)，但对重度肝组织炎症患者的治疗效果却不同(71%比14%)[]。因此，对于PBC合并重度界板炎患者推荐应用UDCA联合免疫抑制剂。
对标准化治疗应答不满意的AIH-PBC患者推荐二线治疗药物，包括环孢素、他克莫司和麦考酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)等。Ozaslan等[]报道了13例治疗应答不满意的AIH-PBC患者，5例患者接受环孢素(5~6mg·kg-1·d-1)治疗，其中3例获得生物化学缓解，1例患者治疗62个月后进行肝移植，1例患者治疗无效。4例患者接受他克莫司(4~8mg/d)治疗，其中1例患者完全缓解，2例患者部分缓解，1例患者最终进行肝移植。3例患者接受MMF(2g/d)治疗，其中2例患者完全应答，1例部分应答。1例患者通过环孢素联合MMF治疗后获得完全缓解。目前，对AIH-PBC治疗应答不满意患者的治疗仅限于小样本研究，进一步的临床和循证医学研究有利于AIH-PBC患者的诊断和治疗。
AIH-PSC患者较少见，皮质类固醇激素、硫唑嘌呤或联合UDCA治疗有效。目前关于AIH-PSC患者研究仅限于小样本研究，随着对PSC发病机制的研究，新的分子靶向药物将会使AIH-PSC患者受益。
扫码