研究简介
在拉米夫定（LMV）、替比夫定（LDT）、克来夫定（CLV）和阿德福韦（ADV）等核苷酸类似物（NAs）的治疗过程中，患者常常出现抗病*耐药性。恩替卡韦（ETV）给药5年后，超半数LMV耐药患者对EVT产生耐药性。因此，强烈建议避免单药持续治疗，以防止进展为MDRHBV。欧洲指南建议，治疗多重耐药慢性乙肝患者TDF或丙酚替诺福韦（TAF）联合ETV，而最新发布的年美国肝病研究协会（AASLD）乙肝指南建议采用（TDF或TAF单药治疗或TDF+ETV联合治疗，说明除非HBV具有多重耐药性，否则换药是首选策略。因此，TDF+ETV联合治疗MDR-CHB可能是一个更好的建议。替诺福韦（TDF）是一种，已被证实具有抗病*疗效，用于治疗初治患者和抗病*耐药的CHB患者。TDF为抗病*耐药性管理提供了新的可能，因为在大多数核苷酸类似物耐药的情况下，联合用药治疗被认为是没有必要的。最近发表的前瞻性随机对照试验表明，MDRHBV患者采用TDF单药治疗在3-5年内是有效和安全的。但是，TDF+ETV联合用药组从48周开始调整为TDF单药治疗，因此两组抗病*药物治疗之间确切的疗效比较尚不清楚，相关数据仍然缺乏。本项多中心前瞻性队列研究评价了TDF为基础的治疗MDRHBV的临床疗效，对TDF单药治疗和联合用药治疗进行了比较。研究结果
本研究的纳入标准包括：对两种以上的NAs的耐药；HBV-DNA水平≥IU/mL的患者。经筛选，最终纳入名患者。HBV-DNA平均水平为4.16±1.44logIU/mL，26.7%患者存在肝硬化。主要终点是患者发生病*学应答，定义为60个月后检测不到HBV-DNA，即HBV-DNA20IU/mL。在启动替诺福韦（TDF）治疗前，分别有33.5%、44.9%和21.6%的患者对L-核苷酸类似物（L-NA）+ADV、L-NA+ETV和L-NA+ADV+ETV耐药。共有名患者接受了基于TDF的联合治疗[TDF+ETV（n=）或TDF+L-NA（n=6）]，52名患者接受TDF单药治疗。在整个队列中，12个月、36个月和60个月的病*学应答率分别为77.2%、89.9%和92.2%。12个月（76.2%vs.80.4%，P=0.），36个月（89.8%vs.90.3%，P=1.）或60个月（92.9%vs.87.5%，P=0.）月后，联合治疗组与单药组的病*学应答率无显著差异。两个治疗组之间5年的累积病*学应答率也无显著差异（P=0.）。值得注意的是，基于TDF的治疗组12个月后的病*学应答率为77%，36个月后病*学应答率稳步上升超过90%。当比较TDF单药治疗和TDF联合治疗的疗效时，12个月、36个月和60个月后的病*学应答发生率非常相似。在TDF联合治疗组中，大多数患者接受TDF+ETV联合治疗，而少数患者接受LMV或LDT等TDF+L-NAs治疗。TDF+LNAs与TDF+ETV治疗未发现病*学应答率差异（数据未显示）。队列根据耐药类型分为三组：1）L-NA+ADV耐药组；2）L-NA+ETV耐药组；3）L-NA+ADV+ETV耐药组。多变量分析显示，先前暴露于L-NA+ADV+ETV是60个月时实现病*学反应的负面预测因素之一，这表明抗病*耐药突变的累积导致后续抗病*治疗失败的风险增加。此外，ADV耐药突变的存在可能是MDRCHB患者部分病*学应答的一个因素。尽管先前的研究表明TDF单药或联合治疗对ADV治疗的CHB患者有效，在本研究进行的亚组分析中，在L-NA+ADV耐药组或L-NA+ADV+ETV耐药组中，TDF单药治疗的疗效与基于TDF的联合治疗的疗效无差异。在以TDF为基础的MDR-CHB治疗的60个月内，只有15%的患者出现HBeAg血清转化，3名患者出现HBsAg消失。如前所述，抗病*耐药CHB患者的血清学应答率并不令人满意，表明免疫反应受损与先前治疗失败有关。因此，这些患者需要长期治疗。研究启示总的来说，基于TDF的治疗是非常有效的，这一发现得到了欧洲队列研究和来自亚洲和澳大利亚的多个研究结果的支持。基于TDF的联合治疗或单药治疗对于MDRCHB患者实现病*学应答非常有效。TDF单药治疗的疗效不亚于TDF为主的联合治疗。L-NA+ADV+ETV耐药组的累积病*学应答率较低，这说明抗病*耐药突变的累积阻碍了基于TDF的治疗效果，因此这些患者需要长期治疗。由于HBV-DNA水平是病*学应答的重要因素之一，所以在治疗MDRCHB时应考虑尽早开始TDF治疗。AASLD乙肝指南中所提及的TAF是TDF的一种新药，它以比TDF更低的剂量更有效地将替诺福韦活性形式传递给靶细胞。因此，减少全身暴露可降低替诺福韦的副作用发生率，如肾清除率降低和骨密度降低。在III期试验中，TAF对HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎患者的抗病*疗效并不劣于TDF，但在这些研究中,既往治疗失败的患者数量很少。因此，尽管TAF是长期治疗的更优选择，它对抗病*耐药CHB的疗效有待进一步证明，尤其是在多重耐药的情况下。医脉通编译自：HyungJoonYim,etal.Tenofovir-based