方法流程
研究结果
1.蛋白基因组学揭示感染期间HCV与肝细胞相互作用的时空图研究者对HCV不同感染时长的Huh7.5.1dif分别进行转录组学、蛋白质组学及代谢组学分析（图1A），在感染期间，HCV蛋白表达量都同时大量增加，且感染后第7天达到峰值（图1C）。表明病*蛋白具有相对半衰期，也说明HCV多聚蛋白丰度决定了个体裂解产物的量。因此，研究者将研究重点锁定在HCV感染的前7天，通过对个mRNA和个蛋白定量分析，发现90.8％的蛋白与mRNA特异性重叠（图2A），凸显了相较其他研究方法的组学优势。图1HCV蛋白表达图谱
2.HCV感染后宿主细胞mRNA和蛋白质之间的不同动力学研究者对个代表特定宿主途径、细胞功能和蛋白质复合物（生物复合体）预先定义的基因集进行GSEA分析，发现感染后7天内47.4％的转录数据基因集和31％的蛋白数据基因集有显著改变（图2B），且多数下调。此外，在RNA水平上83％下调的基因集在蛋白质水平上受到显著损害，只有17％上调的基因集与对应的蛋白质水平一致（图2C）。表明HCV感染会关闭转录和蛋白质水平上的大多数非关键通路，从而将资源转移到病*复制和持久性上。图2持久性HCV感染调控宿主通路并减弱先天免疫应答
3.持续性HCV感染损害过氧化物酶体功能、脂质代谢、脂肪酸和胆汁酸代谢
研究者通过HCV感染的蛋白基因组学图谱发现过氧化物酶体功能严重受损，也因此观察到了与过氧化物酶体生物合成、胆汁酸代谢、脂肪酸代谢和胆固醇生物合成有关的基因表达受损，并在转录组数据库中得到了证实（图3A）；染色定量显示，过氧化物酶体特异性酶--------——过氧化氢酶表达受损（图3C），表明这些细胞器的代谢功能受损，并且脂肪酸在感染细胞中积累。此外，超长链脂肪酸（VLCFAs）在细胞内浓度增加（图4A）。与HCV相比，持续性B型肝炎病*（HBV）感染增加了过氧化物酶体功能及其相关的代谢过程（图3D）。由此可见，仅仅HCV的感染，而非HBV会造成过氧化物酶体功能、脂质代谢、脂肪酸和胆汁酸代谢的损害。图3HCV感染损害患者Huh7.5.1dif细胞和肝组织中过氧化物酶体基因的表达
4.持续的HCV感染会引起细胞的葡萄糖水平升高，从而导致过氧化物酶体功能受损由于VLCFAs会激活过氧化物酶体增殖因子激活受体（PPAR-α），而高水平的葡萄糖会削弱其活性。研究者假设过氧化物酶体功能受损是病*直接或间接影响宿主细胞代谢造成的结果。蛋白基因组学图谱显示，HCV感染削弱了PPAR信号表达特征（图3A），表明HCV感染引起了肝细胞中脂肪酸和葡萄糖代谢紊乱，这与HCV感染抑制PPAR-α表达的结论相一致。通过代谢组学分析发现，在感染HCV的Huh7.5.1dif细胞中，葡萄糖代谢物琥珀酸酯、丙酮酸、3-磷酸甘油酸和柠檬酸的浓度升高（图4），这与HCV复制对葡萄糖的高依赖性有关。此外，葡萄糖消耗增加（图4C），乳酸积累和苹果酸减少（图4B、4D），均显示出与被感染的细胞糖异生受损有关。以上结果表明，HCV感染通过干扰PPAR-α的表达和功能，在不同水平上抑制过氧化物酶体功能，从而影响脂肪酸和葡萄糖代谢之间的代谢转换，促进了受感染的肝细胞中的葡萄糖依赖性和脂质蓄积，这是慢性肝病和肝细胞癌发生发展的标志。
图4持久性HCV感染会增强细胞内VLCFA和葡萄糖的代谢
小编总结
该研究将最先进的HCV感染模型与蛋白质组学、转录组学、代谢组学以及一系列前沿筛选技术相结合，深入了解了病*-宿主相互作用及其对肝病的生物学影响。这种方法为病*如何逃避先天免疫反应、重新编程宿主细胞代谢以及引发慢性炎症和代谢性疾病提供了新思路，值得借鉴。参考文献
JoachimLupberger,TomCroonenborghs,ArmandoAndresRocaSuarez,etal.CombinedAnalysisofMetabolomes,Proteomes,andTranscriptomesofHepatitisCVirus–InfectedCellsandLivertoIdentifyPathwaysAssociatedwithDiseaseDevelopment[J].Gastroenterology,,1-15.
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