丙型肝炎病*(hepatitisCvirus,HCV)是引起丙型肝炎传染性疾病的病原体，严重危害人类健康。天然免疫反应是机体抵抗病*感染的第一道防线。HCV感染宿主细胞后，可被天然免疫系统识别，激活干扰素信号通路，进一步诱导下游一系列干扰素刺激基因的表达而发挥直接抗病*功能。但同时HCV又可通过多种策略抑制和逃避宿主的抗病*活性，保持其在靶细胞中的复制，造成宿主的持续性感染。
目前全球约1.3-1.7亿人携带HCV，说明这种病*已建立有效机制来逃避和抵抗宿主的免疫反应，但是其中的许多分子机制尚不清楚。因此，深入探讨病*与宿主天然免疫系统之间的相互作用，将有助于深入理解HCV逃避免疫反应并实现持续性感染的分子机制，对设计和开发药物具有重要的指导意义。
11月17日，ScienceSignaling期刊在线发表了中国科学院生物物理研究所邓红雨课题组题为ThehepatitisCvirusproteinNS3suppressesTNF-α–stimulatedactivationofNF-κBbytargetingLUBAC的研究成果，揭示了HCV通过抑制TNF-α诱导的NF-κB激活而实现免疫逃逸的一种新机制。
邓红雨课题组的主要研究方向为致瘤病*与宿主的相互作用。临床数据表明，丙肝病*感染者的血液中会有较高浓度的肿瘤坏死因子TNF-α，这是由巨噬细胞、单核细胞等活化产生的一种细胞因子，通常情况下会激活在天然免疫反应中起重要作用的NF-κB信号，从而帮助机体抵抗病*感染，但丙肝病*感染者体内的NF-κB信号却处于受抑制的状态。邓红雨课题组的研究显示，这一令人费解的临床现象与一种叫NS3的HCV非结构蛋白有关。LUBAC（linearubiquitinchainassembly
医脉通导读
◆丙型肝炎病*（HCV）是一种噬肝和噬淋巴细胞病*，也是肝内和肝外免疫介导和肿瘤性疾病，包括肾脏受累的原因。
◆HCV感染的患者应在首次转诊时进行详细的临床评估，然后进行持续监测以早期检测可能的器官受累，包括肾脏受累。
◆HCV相关肾病可能表现出不同的组织病理学模式，更常见的是增生性肾小球肾炎，其可能在HCV感染的自然病史期间的任何时间出现。
◆肾脏表现可能为HCV感染的独立表现或与其他HCV相关疾病关联，主要是与混合性冷球蛋白血症综合征（MCS）相关联。
◆新型直接抗病*药物（DAAs）是HCV相关肾病的一线治疗方案;其他治疗（类固醇/免疫抑制剂/血浆置换术）可用于快速进行性肾小球性肾炎。
HCV具有嗜肝细胞和嗜淋巴细胞特性，可引起慢性肝脏损伤和多种肝外表现，是一种多器官损伤的慢性肝脏疾病。HCV相关肝外表现（HCV-EHM）包括非器官和器官特异性自身免疫/淋巴组织增生和肿瘤性疾病。HCV相关肾损伤是严重HCV相关肝外表现之一，包括广泛的肾组织病理损害，多为膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。
丙型肝炎病*相关肾脏疾病
组织病理学特征
HCV相关的肾损伤可能包括几种组织病理学模式，可能存在肾小球和/或间质性损伤。膜增生性肾小球肾炎（MPGN）1型是最典型、最常见的病理实体。这种肾脏表现可能存在于混合性冷球蛋白血症综合征临床背景下；另一方面，无论存在/不存在可检测的血清混合冷球蛋白，MPGN可能作为HCV综合征的一部分而显示为独特的或临床相关的器官受累。
临床模式
HCV相关性肾病患者可能呈现多种临床特征，包括典型的肾脏症状和1种或多种可能的肾外表现;尤其是它们可能是完全无症状的隐匿性尿异常或多发性血小板血管炎血管炎。以下为主要临床模式：
独立型（Isolated）HCV相关性肾病
独立型MPGN或其他较不常见的肾脏病患者通常轻微血尿和轻度蛋白尿；据报道，大型美国队列中约有10%的HCV感染个体可出现轻度蛋白尿。在更严重的情况下，大量的蛋白尿会导致肾病综合征，或者较少导致急性肾炎综合征、急性肾功能衰竭和/或少尿/无尿症。这些病症可能是造成水肿、心包或胸腔积液和/或终末器官损伤的高血压的原因。
肾脏受累和冷球蛋白血症性血管炎
冷球蛋白是一种特殊类型的免疫球蛋白，正常人体内含量甚微，在37℃的情况下出现可逆性沉淀，故名冷球蛋白。冷球蛋白中通常含大量HCV抗原或(和)抗-HCV，冷球蛋白中HCVRNA或抗-HCV水平比血清中更高。在HCV相关肝外综合征背景下，混合型冷球蛋白血症综合征代表了由于肾脏受累而复杂和有害的表现之一。
MCS是一种以中-小型血管内循环免疫复合物沉积为特征的系统性血管炎。常见症状是周身不适、关节痛、乏力、紫癜等，有的患者可表现为皮肤、肾脏以及周围神经损伤，也可无临床症状。MC相关性肾病，主要是MPGN（因循环免疫复合物在肾小球内的沉积导致），可能代表了大约三分之一病例的主要临床特征。在这些患者中，其他自身免疫性疾病可能是临床相关的，包括非霍奇金淋巴瘤的风险增加；它们可能导致肾损伤，并可能严重影响整体预后。
诊断
所有HCV感染患者应定期进行尿液分析，包括沉淀物评估以早期鉴定可能的肾脏疾病的临床发作。尿检异常、水肿、高血压、蛋白尿和/或血清肌酐升高的情况下，可能容易怀疑HCV患者的肾脏受累。呈现上述症状的患者首先转诊至肾脏科医师。肾脏超声评估通常显示皮质回声增强和皮质髓质分化的损失，异常红细胞可穿过受损的肾小球出现在尿沉渣中。肾组织学检查必须进行肾穿刺活检，以评估肾小球/间质模式，包括免疫荧光检测。肾小球性肾炎可能使冷球蛋白血症综合征患者或受其他自身免疫性或肿瘤性HCV相关疾病影响的受试者的临床模式复杂化，需要进行多学科患者评估。
治疗
考虑到HCV相关疾病的复杂、多步骤发病机制，HCV相关性肾病以及其他HCV-EHMs的治疗策略基本上是基于3个主要的干预水平：针对HCV清除的抗病*药物的病因治疗；免疫调节-免疫抑制剂的病理治疗；以及症状治疗，如皮质类固醇、血浆置换术和抗炎/镇痛药物。
目前针对HCV的抗病*治疗，多个指南推荐新的DAA药物。这些包含或不含利巴韦林组合的药物可以避免干扰素的不良副作用，主要是受自身免疫性疾病（即神经病和甲状腺炎）影响的患者。DAA的强效抗病*活性和治疗的良好依从性可获得较高的清除率。
除了病因治疗之外，各种病理治疗可单独或联合用于控制不同的HCV相关肝外并发症。
免疫治疗包括使用利妥昔单抗，一种单克隆抗CD20抗体来减少B淋巴细胞的过度表达。该生物制剂显示可有效用于HCV相关肝外自身免疫性表现。对HCV相关的肾脏疾病有潜在疗效的其他免疫抑制剂为皮质类固醇、环磷酰胺和血浆交换，可单独或联合治疗。
在所有情况下，应在治疗决策之前应仔细评估一些不良预后因素的存在；尤其是失代偿性肝硬化的肝脏受累严重程度、多器官损伤的弥漫性冷球球蛋白血管炎以及糖尿病、心脏/肺部受累、癌症以及可能的HBV/HIV合并感染等重要并发症。
总结
总之，使用DAA单独或与免疫抑制剂组合的病因治疗可能是导致HCV消除和可能改善或完全解决HCV相关肝外综合征标准治疗方案。关于HCV消除后临床短期随访的小型患者系列的初步试验显示不一致的结果。遗憾的是，在单一患者中没有可用的抗病*药物治疗效果的预测因素。因此，在不久的将来，抗病*药物在HCV相关肝外表现的自然史中的实际作用可以通过临床试验在更广泛的患者系列中进行验证。
信源：RenalManifestationsofHepatitisCVirus.ClinLiverDis..相关阅读ClinLiverDis：丙型肝炎病*感染的神经系统表现
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