StephenLocarnini,GiovanniRaimondo
本刊负责人：牛医院
翻译：徐医院感染疾病科暨肝病中心
审校：*建荣浙江大医院感染病科
短文
隐匿性HBV感染（OccultHBVinfection，OBI）定义为肝脏中存在病*，血清中检测到或检测不到HBVDNA，但是使用最灵敏的商业检测也无法检测到血清中的乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）[1]。OBI可以呈血清反应阳性（抗HBc和/或抗HBs阳性）或血清反应阴性（抗HBc和抗HBs均阴性）；当检测到血清中HBVDNA时，其数量通常很低（IU/mL）。虽然OBI是HBV感染自然史研究中相对较新的领域，但是全球都已有相应研究。其流行程度因HBV流行水平和病*基因类型而异[2]。无症状献血者中OBI的发现以及世界各地输血服务机构为消除乙肝病*传播的“窗口期”所做的努力，已经促使许多国家采用核酸检测（nucleicacidtesting，NAT）来检测献血者的HBV感染[3]。由Candotti和他的同事发表在GUT[4]中进行的研究是这个小组针对OBI献血者血液制品传染性的挑战而进行的一系列重要研究中的最新一项。他们对来自斯洛文尼亚的三名HBsAg阴性献血者进行了调查，虽然高敏的NAT检测不到血液中存在HBVDNA，但通过输血九名受血者被传播了。这使得他们对HBV感染需要的HBVDNA最低剂量进行了修订：从之前20IU/mL降至约3.0IU/mL。此外，根据此研究，输血传播HBV所需的NAT检测限（limitofdetection，LOD）也需要随之下降：从当前的3.4IU/mL降低至0.15IU/mL。对OBI患者血清HBVDNA的纵向研究显示：无病*血症阶段与病*量极低但可检测到的阶段是交替的。因此可以推断：在OBI患者中HBV可以在非常微量的情况下循环，即便通过包括NAT在内的最敏感检测方法也无法检测到；输注来自OBI感染者的mL新鲜冷冻血浆（freshfrozenplasma，FFP）和/或含有20mL血浆的红细胞时，可能足以将HBV传播给受血者。
作者还认为，OBI目前的输血传播率可能被低估，其原因包括以下：（A）使用现有检测方法在供体中常检测不到或是间歇性检测到HBVDNA；（B）追踪随访受血者较困难和不情愿；（C）献血者档案样本容量缺乏或不足；（D）受血者中的HBV感染者通常是在出现明显的临床急性肝炎时才被诊断出来。在Candotti等人的研究中[4]，9个病例中只有4例有症状。在NAT检测阴性的OBI血制品的31名受血者中，有9名（29％）被确诊为输血传播的HBV，但如果将7名抗HBs阳性受血者排除后，这一比例可增加到37.5％。这种感染率远远高于大多数其他研究中发现的低传播率（5％）[5]，这可能和统计方法学的差异有关。
HBV感染隐匿期的分子基础与病*独特的生命周期密切相关，这完全取决于病*转录模板的长期持久存在[6]，即受染细胞核内的共价闭合环状（covalentlyclosedcircular，ccc）DNA。即便是在宿主免疫监视有效抑制病*复制的条件下，这些cccDNA分子的稳定性和长期持续性以及肝细胞的长半衰期确保了HBV感染一旦建立，可以持续终生[7]。Candotti及其同事[4]的研究还证实，在大多数情况下，OBI归因于具有复制能力的HBV，这通常是很好地控制和强效抑制宿主的防御机制。OBI供体及被感染的受体体内的病*基因几乎相同，均没有已知的HBsAg逃逸变异，其系统发育分析证实HBV的进化速度非常缓慢。体外研究还表明，一旦病*从受控于宿主的肝脏免疫微环境中清除，来自OBI个体肝脏分离出的的HBV分离株的复制、转录和蛋白质合成能力可以完全恢复[8]。这一点可以很容易地在宿主的免疫监测机制的深刻变化中得到证实，在血液系统恶性肿瘤患者接受免疫和/或化疗中观察到当OBI患者HBV重新激活时，这些患者可发生急性肝炎，包括出现急性肝炎的典型血清学特征（HBsAg（重新）出现甚至HBeAg阳性）。类似的情况还可能发生在既往未感染过HBV的患者接受肝移植时：如供体是OBI阳性，没有实施抗HBV预防，受者可能发展为典型的乙型肝炎。这些研究对HBV治愈研究领域具有重要意义[9]。功能性治愈的特点是HBsAg持续阴性，可伴或不伴抗HBs血清转换，HBVDNA低于LOD，这已成为新的治疗终点[10]。目前HBsAg检测LOD通常为0.02IU/mL，约合IU/mL的HBVDNA，当假设病*结合的HBsAg与亚病*颗粒结合的HBsAg的比例为1：（±）（WolframGerlich教授个人观点）时，这与目前诊断用HBVDNA检测方法的LOD（15-20IU/mL）标准相符，但该标准仍有将患者诊断为“功能性治愈”的风险，而事实上该患者仍可能有病*并有传播HBV的风险。幸运的是，如果该患者血清抗HBs阳性的话，风险将大为降低。这些研究对血液安全领域的影响同样重要，并且从传播角度来看也是如此。通过应用较多数量血清进行抗-HBc筛查或减少血液成分的病原体含量等措施（如果献血者的损失不大）或者LOD为0.15IU/mL的HBVDNANAT（技术上具有挑战性），可以减少输注FFP和红细胞成分时的HBV输血传播，进一步提高血液安全性。同样重要的是采用有效的血液警戒系统，在输血前对大量供体和受体的血浆样本长期存档管理，以便在发生HBV输血传播感染时通过回顾调查可来识别并明确其特征。最后，本文再次明确了抗HBs可以保护受者免于被OBI供者传播HBV的风险，这为全球普及乙肝疫苗提供了进一步的有力论据。
GutFeb,68(2)-;DOI:10./gutjnl--