据国家疾病预防控制中心年公布的数据，我国目前现有乙肝病*携带者超过万，每14个人当中就有一个携带者。我国乙肝防控之路仍然任重而道远。同时，虽然有相关立法保护，但我国目前乙肝歧视的现象仍然比较普遍。
在临床治疗慢性乙型肝炎病*感染的方案中，使用抗病*药物是最主要的手段。抗HBV药物主要包括干扰素α和核苷（酸）类似物两大类。
上一期的肝货，翡翠君已经带大家学习了干扰素相关知识。今天，我们继续学习抗病*治疗的另一员“大咖”——核苷（酸）类似物。
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核苷（酸）类似物是什么？
用于什么领域？有什么作用？
核苷（酸）类似物，用于核苷（酸）类似物治疗。这种药物功能主要是抗病*，提高免疫及恢复肝功。
核苷（酸）类似物有哪些？
目前经国家药品监督管理局批准用于抗HBV治疗的核苷（酸）类似物有拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）、替诺福韦酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）等。
核苷（酸）类药物服用便捷，抗病*效力强，不良反应较小，但核苷（酸）类药物在抗HBV治疗中需要长期服药，一旦出现病*耐药，可能导致治疗失败、病*DNA反弹、肝功能恶化甚至肝衰竭。
核苷（酸）类似物为什么会形成耐药？
核苷（酸）类似物耐药形成的过程：
01
HBV属于嗜肝DNA病*科（hepadnaviridae），HBV基因组含有4个部分重叠的开放读框（ORF），即前-S/S区、前-C/C区、P区和X区。其中P区编码聚合酶/逆转录酶，目前已知的核苷（酸）类药物的耐药突变均发生在HBV的P区。
02
HBV虽然属于DNA病*，但其复制需经过以前基因组RNA为复制中间体的逆转录过程。在此过程中，HBV逆转录酶由于缺乏严格的校正机制，导致HBV复制过程中核苷酸错配率较高。
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03
HBV复制的这种过程和特点，导致同一患者体内不同的HBV株基因序列之间也存在差异，因此，每一个患者体内的病*都是由不同基因序列的病*株组成的动态变化的病*准种，不同基因序列的病*株在病*准种中所占的相对比例，一方面取决于病*株自身的复制能力，另一方面也受到机体免疫系统或药物的选择压力的影响。
04
抗病*药物核苷（酸）类似物进入机体后，形成三磷酸活性成分，与机体天然的脱氧三磷酸核苷（dNTP）竞争性结合到HBV聚合酶上，使HBV的DNA链合成终止。如果患者体内的HBVP区序列发生突变，导致产生的HBV聚合酶与核苷（酸）类似物结合力降低，突变的HBV即不受核苷（酸）类似物的抑制或抑制能力下降，在继续应用核苷（酸）类似物治疗的情况下，突变株病*由于对核苷（酸）类似物不敏感而逐渐成为优势株，从而导致患者对于核苷（酸）类似物的耐药。
乙肝病*的耐药突变是指什么？
具体可细分为以下两种情况：
乙型肝炎病*的耐药突变分为原发性耐药突变和补偿性耐药突变。
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原发性耐药突变指药物作用靶位的基因及其编码的氨基酸发生突变，导致突变病*株对治疗药物的敏感性下降。虽然原发性耐药突变株对药物的抵抗性增加，但也常导致突变病*本身的复制能力下降。
补偿性耐药突变指由于原发性耐药突变病*株复制能力下降，在原发性耐药突变的基础上，病*株在其它位点发生突变。这些突变可部分恢复突变病*的复制能力或可导致突变病*对药物敏感性的进一步下降。
因此，如何发现病*耐药突变，进而合理调整治疗方案，在慢性乙型肝炎临床治疗中具有极其重要的意义。
参考来源：
国家药品监督管理局：《国家乙型肝炎病*耐药相关的基因突变检测试剂注册技术审查指导原则》
丁香园