本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权，仅限于非商业应用。作者浙江大医院感染病中心
马亦林
近年来国外研发的小分子化合物—直接抗病*药物（DAAs)，通过直接抑制HCV蛋白酶、RNA聚合酶或病*的其他位点来抑制病*。初步研究显示获得了突破性的进展，尤其索非布韦(Sofosbuvir)的上市，使人们发现丙型肝炎治疗获得临床痊愈成为可能。但是这种小分子药物的不断推出，使临床医师眼花缭乱，在选择用药上存在困难，国内外指导意见又未能跟上进展。为此，本人阅读了一些文献，将DAAs近期治疗丙型肝炎的研究现状作一介绍，供临床选用参考。
1HCV基因组与DAAs作用基因蛋白的靶点HCV基因组为单股正链RNA，全长约碱基。基因组两侧分别为5′和3′非编码区，中间为开放读码框(ORF)，可编码长为氨基酸残基的前体多聚蛋白，分为结构区和非结构区(图1)。结构区包括核心蛋白区(C)和两个包膜蛋白区(E1、E2)，分别编码核心蛋白和包膜蛋白。非结构蛋白区包括NS2、NS3、NS4和NS5区，编码功能蛋白，如蛋白酶(NS2、NS3和NS4A区)，螺旋酶(NS3)以及依赖RNA的RNA聚合酶(NS5B区)。虽然非结构蛋白不是病*颗粒的组成部分，但在病*复制中起到非常重要的作用，都是DAAs的治疗靶点。
图1HCV基因结构与非结构蛋白
2DAAs新药研究现状已批准进入临床应用或在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中的抗HCV口服新药，主要集中在对NS3/4A蛋白酶抑制剂(Proteaseinhibitors,PIs)、NS5A抑制剂及NS5B聚合酶抑制剂(Polymeraseinhibitors,PIs)三大类的研究。NS3/4A蛋白酶抑制剂英文拼写以"previr"结尾，NS5A抑制剂英文拼写以"svir"结尾，NS5B聚合酶抑制剂英文拼写以"buvir"结尾。
2.1 作用于NS3/4A蛋白酶抑制剂的新药研究
表1作用于NS3/4A蛋白酶的直接抗病*药物(DAAs)
2.2 作用于NS5A抑制剂新药研究
表2作用于NS5A靶点的直接抗病*药物
2.3 作用于NS5B聚合酶抑制剂的新药研究
表3作用于NS5B聚合酶的直接抗病*药物
3已被批准或证明疗效的联合治疗方案现阶段已有12种DAAs被批准上市，20余种处于Ⅱ、Ⅲ期临床试验阶段，并显示出其较理想的应用前景。目前疗效按治疗后24周的SVR评估，认为有8种较好的无IFN治疗丙型肝炎新药联合方案，供临床医师参考选用。
3.1 方案1
索非布韦(Sofosbuvir,mg)＋雷迪帕韦(Ledipasvir,90mg)联合治疗两药的复合片(商品名Harvoni)1片/d，口服，适用于基因1、4、5和6型无肝硬化患者，包括初治和经治患者，疗程12周，不加用RBV。代偿期肝硬化患者，每日加用RBV(体重＜75kg，mg/d),不宜加用RBV者应延长复合片疗程至24周。国外Ⅲ期临床验证(近例)显示，治疗基因Ⅰ型CHC12周，SVR率为95%～98%，24周SVR率为99%；疗程8周SVR率也有94%。该方案已于年在美国和欧洲上市，国内正在进行Ⅲ期临床验证，不久也能上市。
3.2 方案2
ViekiraPak方案 即为帕利普韦(Paritaprevir，75mg)/Ombitasvir(12.5mg)/Ritonavir(50mg)复合片，1次/d，2片/次，可随食物服用，联合Dasabuvir(mg)，2次/d，1片/次，共12周。伴有肝硬化的患者加用RBV(体重＜75kg，mg/d)，其中利托那韦(Ritonavir)是一种强力细胞色素PA4抑制剂，能增强药物代谢的动力学。国外Ⅲ期临床试验(近例)发现，对基因Ⅰ型CHC患者治疗12周，SVR率为91.8%～96.3%，其中1b型患者可高达98.0%～99.5%。伴代偿期肝硬化患者治疗12周，SVR率为91.8%，24周SVR率为95.9%。ViekiraPak?已于年12月在美国和欧洲上市，对基因1型指南推荐的证据级别高(A1)。国内正在进行Ⅲ期临床试验，预计年也会上市。
3.3 方案3
索非布韦(Sofosbuvir，mg)＋达卡他韦(Daclatasvir，60mg)联合方案共治疗12周。适用于基因1、2和3型无肝硬化患者的治疗，尤其对基因3型患者优于方案1。对于肝硬化患者，推荐每日加用RBV(体重＜75kg，mg/d)。不适合应用RBV者，必须考虑将治疗时间延长至24周。本方案虽已获批，但Ⅲ期临床验证病例较少，指南推荐的证据级别不高(B1)。
3.4 方案4
索非布韦(Sofosbuvir，mg)＋西咪匹韦(Simeprevir，mg)联合方案，基因1、4型HCV感染患者可联合使用二种药物，1次/d，共治疗12周。对肝硬化患者，推荐每日加用RBV(体重＜75kg，mg/d)。禁忌应用RBV者，必须考虑将治疗时间延长至24周。值得注意的是，本方案二项最新"real-life"研究显示，其SVR率仅为82%和89%，未能达到Ⅲ期临床验证的疗效(SVR率为92%)，国内无望上市。
3.5 方案5
达卡他韦(Daclatasvir，60mg/片，1次/d)＋Asunaprevir(mg，2次/d)联合方案，对不能接受IFN治疗的1b型CHC患者，接受Asunaprevir软胶囊和Daclatavir治疗，疗程24周。Ⅲ期临床研究结果显示，停药后24周的SVR率为91%，无论有无肝硬化，患者都展现了对治疗药物良好的疗效和耐受力。
3.6 方案6
Grazoprevir(mg)＋Elbasvir(50mg)方案，美国食品和药品监督管理局(FDA)于年1月28日批准用于治疗CHC基因1型和4型成人患者。从默克公司例临床试验结果来看，参与者接受Grazoprevir/Elbasvir治疗，1次/d，疗程12d或16d，基因1型患者治疗12周SVR率为94.97%，基因2型患者SVR率为97%～%，临床不良反应较少，仅1%出现肝酶水平增加。研究者认为此方案是取得突破性治疗的新进展。
3.7 方案7
Odalasvir(ACH-)＋AL-＋Simeprevir三重组合方案，该方案是Achillion制药与杨森制药公司共同开发的抗HCV新药，对非肝硬化基因1型Ⅱa临床试验的疗效达%，且具有疗程短，耐受性良好，不良反应轻(仅头痛、疲乏与上呼吸道感染)等优点，因此本文作些介绍。Ⅱb临床试验扩大到基因2、3、4、5和6型。
3.8 方案8
即Sofosbuvir(mg)＋Velpatasvir(VEL，mg)＋Voxilaprevir(VOX，mg)方案。吉利德于年10月20日宣布4项全球Ⅲ期研究(POLARIS-1，-2，-3-4)的一线结果。评估了SOF/VEL/VOX片剂(1次/d)对基因1～6型HCV感染者的治疗效果，主要终点均为12周SVR，Ⅲ期研究具体见表5。全部4项研究中总体不良事件发生率相似，主要为头痛、疲劳、腹泻、恶心等。接受SOF/VEL/VOX治疗的例中，仅有1例因为不良事件终止治疗。此研究提示对DAAs治疗失败病例也有95%以上的治愈率，认为是史上最强的抗HCV的新药。
4DAAs的不良反应总体来看，DAAs的耐受性良好，不良反应明显低于IFN，但仍有少数病例出现头痛、腹泻、皮疹、血间接胆红素升高等不良反应。目前若干品种又发现以下两项不良反应，应提高警惕。
4.1 对心脏的损害
年曾发现应用BMS-(一种核苷类NS5B聚合酶抑制剂)对心肌细胞会造成损伤，34例Ⅱb期临床试验中，有14例患者疑为心脏*性而住院(停药后6个月内，6例重度，8例中度)[17]。因此，我们应该警惕并