本文原载于《中华临床感染病杂志》年第6期
肝纤维2级以上是HBV感染者抗病*治疗的重要依据之一[1]。研究表明，如果肝纤维化得到合理治疗，其病程有可能逆转。世界卫生组织(WHO)乙型肝炎防治指南将肝穿刺活组织检查作为诊断肝纤维化的金标准，但也明确指出，肝穿刺活组织检查所需成本高、患者依从性差及其他不利因素，很难广泛开展[2]。为弥补肝组织活检的不足，已有较多血清学无创诊断模型及影像学方法。《慢性乙型肝炎防治指南(版)》将APRI、FIB-4指数及瞬时弹性成像作为诊断肝纤维化和肝硬化的无创诊断指标[1]，但每种检测方法都有其不足之处，敏感性及特异性存在差异。本研究探讨声脉冲辐射力成像技术(Acousticradiationforceimpulse，ARFI)检测对慢性乙型肝炎(CHB)患者肝纤维化的诊断价值，以期为临床肝纤维化分期提供简便、可靠、经济的诊断方法。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择年6月至年6医院医院门诊及病房收治的CHB患者，年龄25～63岁，平均病程(4.8±2.6)年。患者符合《慢性乙型肝炎防治指南(年版)》中CHB的诊断标准[1]。排除标准：(1)合并其他类型病*性肝炎或HIV感染；(2)合并上消化道大出血、肝性脑病、肝肾综合征等危及生命的肝硬化终末期并发症患者；(3)合并心血管、呼吸、泌尿、造血系统等严重原发性疾病者；(4)精神病患者；(5)妊娠或哺乳期妇女。研究方案经舟山市伦理委员会审核通过，所有患者在研究前均签署知情同意书。
1.2 研究方法
1.2.1 ARFI检测
所有患者应用西门子AcusonS彩色超声仪对肝脏进行ARFI检查，探头为4C1凸阵探头，频率为4.0MHz。ARFI检测均检查肝脏右前叶避开脉管系统的肝实质，检查时嘱被检者在平静状态下呼气，屏住呼吸，维持探头与扫查部位的垂直和固定，取样深度选择3.0～5.0cm，每例患者测量9次，取平均值作为ARFI的检测值，单位为m/s。所有检测均由一名固定医师完成。
1.2.2 肝组织病理检测
ARFI检查之后1周内行肝组织活检，常规石蜡切片进行苏木精(HE)、Masson及网织纤维染色，由三位病理医师行盲法阅片，如意见不统一时，重复阅片，直到意见达成一致。检查结果参照Metavir评分[1]所定，S0：无肝纤维化；S1：汇管区纤维化扩大，局限于窦周及小叶内纤维化；S2：汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留；S3：纤维间隔伴有小叶结构紊乱，无肝硬化；S4：早期肝硬化。
1.2.3 血清学检查
所有患者留取同期血标本，采用全自动生化分析仪行丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)检测；采用化学发光法进行乙型肝炎血清学标志物检测；采用全自动血细胞分析仪行血小板(PLT)计数检测。FIB-4计算公式：FIB-4＝[年龄(岁)×AST(U/L)]/[PLT计数(×/L)×ALT(U/L)1/2][1]；APRI计算公式：APRI＝[AST(U/L)/AST正常值上限]/PLT计数(×/L)×[1]。
1.3 统计学方法
应用MedCalcforWindows11.4及SPSS18.0软件进行统计学处理。正态分布的计量资料采用±s表示，采用t检验；计数资料用例(百分数)表示，采用χ2检验；相关性分析采用Spearman等级相关分析；应用受试者工作特征曲线(ROC)评价诊断方法的价值和划定截断值。以P0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 不同病理肝纤维化分期ARFI、FIB-4及APRI检测值比较
例患者肝活组织检查病理分期：无明显肝纤维化43例，其中S例，S例；明显肝纤维化组74例，包括S例，S例，S例。明显纤维化组(≥S2期)ARFI、FIB-4及APRI值均高于无明显纤维化组(S0～S1期)，差异均具有统计学意义(t＝－8.91、－2.19和－8.04，P0.05或0.01)(表1)。
2.2 ARFI、FIB-4及APRI与肝活检纤维化病理分期相关性分析
对ARFI、FIB-4、APRI检测结果进一步采用Spearman秩相关系数分析，结果发现上述指标与乙型肝炎纤维化均有一定相关性(r＝0.、0.和0.，P值均0.01)(表2)。
2.3 ARFI、FIB-4、APRI检测对肝纤维化的诊断价值
2.3.1 3种指标单独检测比较
ROC曲线下面积(AUC)显示：ARFIAPRIFIB-4，差异具有统计学意义(χ2＝.25，P0.01)；进一步两两比较发现，FIB-4和APRI的AUC均小于ARFI，差异具有统计学意义(χ2＝9.18和5.48，P0.01和0.05)；但FIB-4和APRI的AUC比较差异无统计学意义(χ2＝0.53，P0.05)，单个指标的AUC比较发现ARFI诊断价值最高(图1、表3)。
2.3.2 联合检测与单独检测比较
在ARFI基础上，联合APRI或(和)FIB-4检查，进一步分析AUC发现，ARFI＋APRI＋FIB-4ARFI＋APRIARFI＋FIB-4ARFI，且各指标联合检测下的AUC差异无统计学意义(χ2＝.00，P0.05)；ARFI与各指标联合检测组比较，差异亦无统计学意义(χ2＝0.07，P0.05)(图1、表3)。
3 讨论
我国肝硬化和肝细胞癌患者中，由HBV感染引起者分别占60%和80%[3]。CHB发病隐匿，临床表现不典型，肝纤维化状态持续较长时间，如果不能及早诊断，容易错过治疗的最佳时机。抗病*治疗可抑制HBV复制，阻止CHB患者的肝纤维化进程，但对于肝功能检查处于灰色区域的患者，需凭肝纤维化评估作临床决策[1,2]。虽然有多种方法可评估肝纤维化，但肝组织病理学检查仍是诊断肝纤维化的"金标准"[4]。然而，肝组织活检也存在局限性，如有出血、损伤重要脏器的危险，不能反映患者整体肝脏情况，不同检查者对同一组织识别的误差等。因此运用无创性检查对肝纤维化程度进行评估十分迫切。
血清肝纤维化无创诊断模型中APRI、FIB-4为主要代表，有研究表明APRI和FIB-4是评估CHB患者肝硬化的有效指标[2]。《慢性乙型肝炎防治指南(年更新版)》推荐将上述指标作为资源有限条件下CHB患者肝纤维化的首选无创检查[1]，但其对肝纤维化的诊断性能和界值的制定尚有争议。FIB-4指数综合了常规的生化学检测指标(PLT、ALT、AST)和患者年龄，操作简单、费用较低，可用于CHB患者肝纤维化的诊断和分期[5]。APRI评分是AST和PLT比率指数，据研究，APRI评分2分，预示已经发生肝硬化[6]。但降酶药会影响APRI评分的准确性，因此也需要在未服降酶药的情况下计算APRI评分[7]，使用受到局限。也有研究发现，在抗纤维化情况下，APRI和FIB-4评分并不适合评估肝纤维化分期[8]，这两项单独评估肝纤维化价值低于FibroTouch[9]。
本研究中，FIB-4指数能区分无明显纤维化(S0～1组)和明显纤维化(≥S2)，与肝活检的相关系数为0.，但对于明显纤维化(≥S2)AUC为0.，低于ARFI与APRI。APRI评分亦能区分无明显纤维化(S0～1组)与明显纤维化(≥S2组)(P0.01)，并随着肝纤维化程度的升高，其分值逐渐升高，与肝组织活检病理分期的相关系数为0.，低于既往研究[10]，其可能原因为入组患者多使用抗病*及保肝降酶药物，转氨酶多为正常范围，且入组的早期肝硬化组仅24例，因肝硬化脾大所致的PLT降低的比例低，影响整个评分计算结果。
ARFI是一种包括声触诊组织量化的新弹性成像技术，研究显示ARFI对于明显肝纤维化及肝硬化的曲线下面积(AUC)分别为0.93及0.98，比FibroScan具有更高的诊断性能[11]，是肝纤维化诊断的有效指标。本研究中ARFI在肝纤维化分期≥S2的AUC为0.，与之相仿。ARFI克服了腹水与脂肪造成误差这一不足[12]，且能避开胆囊、血管等影响肝纤维化结果的因素，动态观察肝脏弹性程度，其所需的检查时间短且成功率更高。
本研究发现，ARFI对肝纤维化有较高预测价值，能区分无明显纤维化(S0～1组)与明显纤维化(≥S2)(P0.01)。ARFI均值随着肝纤维化程度的增加也逐渐增加，与肝组织病理纤维化分期具有良好一致性，呈正相关(相关系数r＝0.)，ROC结果显示，单独检测时ARFI的AUC最大(0.)，效能明显优于APRI和FIB-4，对应的灵敏度、特异度均高于ARFI、FIB-4，与既往研究相仿[7]。进一步对与肝纤维化相关系数最大的ARFI与ARFI和FIB-4进行联合检测，其AUC稍高于ARFI单独检测，但联合检测时AUC差异并非统计学意义，提示对于区分无明显纤维化(S0～1组)和明显纤维化(≥S2)ARFI单独检测即具有较高的临床价值。尚未能证明联合检测效能优于ARFI单独检测，这可能与样本量偏少，及入组患者转氨酶多为正常范围，及早期肝硬化比例偏少有关。以及肝纤维化分组中的肝硬化组未独立出来进行亚组分析，对整个结果会有一定的影响，进一步可完善肝硬化亚组分析或增加肝硬化入组病例以找出最佳联合方案，提高无创诊断效能。
综上所述，CHB患者多无明显症状，对肝组织活检存在一定的排斥心理，ARFI检查具有无创、操作方便，容易被患者接受等优点，对肝纤维化的评估与肝活检病理分期符合率高，临床采用AFRI可早期预警肝纤维化，对于无症状乙型肝炎肝纤维化患者可早发现、早治疗，以阻止肝纤维化进程，对于乙型肝炎患者的病情评估、抗病*治疗决策及治疗效果随访具有较高临床价值。
利益冲突 无
参考文献
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