丙肝病*HCV的前尘往事
年10月5日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将年诺贝尔生理学或医学奖授予哈维·阿尔特（HarveyJ.Alter）、迈克尔·霍顿（MichaelHoughton）和查尔斯·赖斯（CharlesM.Rice）三位科学家，以表彰他们发现了丙型肝炎病*。
年诺贝尔生理学或医学奖获得者
人类与肝炎病*的千年之争
肝炎（hepatitis），是以*疸（全身变*）、食欲不振、呕吐、疲倦、腹痛或腹泻为临床症状的肝脏炎症。肝炎主要是由病*感染引起的，但酗酒、环境*素和自身免疫性疾病也是重要的影响因素。
根据世界卫生组织估计，在全球范围内约有万人患有慢性丙型肝炎，在年约有39.9万人死于丙肝感染导致的肝硬化和原发性肝细胞癌。为了提高人们对肝炎的重视，宣传预防方法，世界卫生组织宣布将每年的7月28日确立为世界肝炎日。
年7月28日是第十个“世界肝炎日”
其实人类与肝炎的斗争早在几千年前就已经开始了。历史上第一个有关肝炎的描述可以追溯到公元前3世纪的苏美尔，当时记录在泥石板上的第一本医学手册就描述了*疸的症状。中国最早的医学典籍《*帝内经》中也有“湿热相交，民病瘅也”，“溺*赤安卧者，*疸”，“目*者，曰*疸”等关于肝炎的描述。甚至有文章报道称早在年前青铜时代的人类遗骸中就发现了肝炎病*。
在中世纪的希腊和罗马，肝炎已经开始广为传播。后来随着哥伦布发现新大陆，梅*在探险者中的传播使得人们开始认识到“传染病”这一概念，并且肝炎的传染性也在随后得到了证实。而战争进一步扩大了肝炎的传播范围，据估计，在-年美国南北战争期间，大约有名患者感染了肝炎；在第二次世界大战中，由于肝炎感染而导致死亡的人数高达万。
到了20世纪40年代，通过流行病学观察研究以及人体实验，人们已经逐渐认识到了肝炎有两种主要的类型：第一种称为甲型肝炎（HepatitisA），由甲型肝炎病*（HepatitisAVirus,HAV）引起，是通过污染的水或食物传播的，通常对患者几乎没有长期影响；第二种类型的肝炎是通过血液和体液传播的，它有着更为严重的威胁，因为它可以导致各种慢性疾病，并且能够发展成为肝硬化和肝癌，这种潜伏性的血源性肝炎有着高并发率和高死亡率。
从肝炎到肝硬化到肝癌的过程
成功预防血源传染性肝炎的关键就在于确定病原体。在20世纪60年代期间，巴鲁克·布隆伯格（BaruchBlumberg）开展了一系列的研究，最终确定了一种形式的血源性肝炎是由乙型肝炎病*（HepatitisBVirus,HBV）引起的，称为乙型肝炎（HepatitisB）。这一发现成功促进了相应的诊断测试和有效疫苗的发展。由于这一发现，布隆伯格荣获年的诺贝尔生理学或医学奖。
甲型、乙型、丙型肝炎
丙肝病*HCV的探索历程
01
发现神秘的病*
人类与肝炎的斗争到此似乎已经结束了，但是就在当时，美国国立卫生研究院（NIH）的哈维·阿尔特（HarveyJ.Alter）通过研究输血后的患者中肝炎发生的情况发现：大量输血者由于未知的传染源而患上了慢性肝炎。尽管对新发现的HBV进行的血液检查使得与输血有关的肝炎的病例数已经减少了，但是仍然有大量的病例存在；同时，他们对HAV感染的检测证明它也不是这些不明病例的致病原因。根据阿尔特和他的同事的统计，在输血后发现的肝炎样本中，有近80%的病例既不属于乙肝也不属于甲肝，即甲肝和乙肝并不是肝炎的全部！
除此之外，阿尔特和他的同事表明，将这些肝炎患者的血清接种到黑猩猩中可以产生肝炎，这也是除人类之外唯一的易感宿主。随后的研究还表明，这种未知的传染源具有病*的特征。于是，阿尔特定义了一种新的、形式独特的慢性病*性肝炎，并将这种神秘的疾病称为“非甲，非乙”肝炎（“non-A,non-B”hepatitis,NANBH）。
阿尔特和霍顿共同获得了
年的拉斯克临床医学研究奖
02
揪出隐藏的HCV
尽管当时使用了所有传统的分离病*的技术，但是十年间研究者们仍然无法成功地识别出这种新型的病*。最终，凯龙（Chiron）制药公司的迈克尔·霍顿（MichaelHoughton）拔得头筹，完成了分离病*遗传序列的艰巨工作。霍顿和他的同事从被感染的黑猩猩血液的核酸中提取了DNA的片段来构建文库。尽管文库中的大部分片段都是来自黑猩猩自身的基因组，但研究人员预测，其中一些片段可能会来自于这种未知病*。
因此，研究者基于NANBH的患者的血液中含有抗该未知病*的抗体的假设，利用他们的血清去识别编码病*蛋白的病*DNA片段。经过长达近6年的不断失败后，他们终于从数亿个克隆中发现了一个阳性克隆。随后通过进一步的研究表明，该克隆源自于一种新型的RNA病*，属于*病*家族（Flavivirusfamily），它被命名为丙型肝炎病*（HepatitisCvirus,HCV）。并且慢性肝炎患者中抗体的存在明确表明了这种病*正是之前一直在寻找的“非甲非乙病*”
03
探测HCV的“生命”
虽然说丙型肝炎病*的发现有着决定性的意义，但是，仅HCV病*本身是否能引起肝炎这个问题仍待解决。为了回答上述问题，圣路易斯华盛顿大学（WashingtonUniversityinSt.Louis）的研究员查尔斯·赖斯（CharlesM.Rice）以及其他研究RNA病*的小组对克隆的病*是否能够复制并导致疾病进行了研究。他们注意到，在丙型肝炎病*基因组末端有一个之前未被识别的区域，他们怀疑这个区域可能对病*复制很重要。赖斯还在分离出的病*样本中的观察到了遗传变异，并推测其中一些可能会阻碍病*的复制。
通过基因工程，赖斯得到了产生丙型肝炎病*的RNA变异体，其中包括病*基因组区域，并且不存在失活基因变异。将这种RNA注射到黑猩猩的肝脏中后，研究人员在它们血液中成功检测到了病*，并观察到与患有慢性肝炎的人类相似的病理变化。这完美地证明了丙型肝炎病*单独就可以导致不明原因的输血介导的肝炎。HCV的探索终于到了尾声。
RalfF.W.Bartenschlager，CharlesM.Rice，MichaelJ.Sofia三人获得了年的拉斯克临床医学研究奖
04
小结
哈维·阿尔特(HarveyJ.Alter)对输血相关性肝炎的系统研究表明，一种未知病*是慢性肝炎的常见病因；迈克尔·霍顿(MichaelHoughton)使用了一种未经先验的策略，分离得到了一种名为丙型肝炎病*的新病*的基因组；查尔斯·赖斯（CharlesM.Rice）提供了最终的证据，表明仅凭丙型肝炎病*就能导致肝炎。
三位科学家的贡献
向消除丙肝前进
本次诺贝尔奖获得者对HCV的发现在人类与病*的斗争历程中是一个里程碑式的成就。得益于他们的发现，现在可以对该病*进行高灵敏、高效性的血液检测，让丙肝病*几乎从输血及血制品供应中绝迹，保护每年数百万患者免受丙肝感染。世界上许多地区的输血性肝炎因而得以消除，极大地改善了全球健康。
“术前免疫八项”中对丙肝抗体的检测
这一突破除了有效地阻断了丙肝在输血人群中的传播，还能更进一步使治疗已经感染丙肝的患者成为可能。抗HCV的药物得以快速开发，历史上丙型肝炎第一次被治愈，为根除世界上的丙肝带来了希望。借助于干扰素，人类对于丙肝的治疗有着较高的成功率，不过具有较大的副作用。随着新型药物的开发，对丙肝有着高治愈率低副作用的NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B聚合酶如特拉匹韦（telaprevir）、索非布韦（sofosbuvir）已经上市。尽管由于HCV作为RNA病*具有多变性，目前尚无针对丙肝的有效疫苗，但是现有的丙肝疗法已经可以在短短2-3个月内，以90%以上的成功率治愈所有主要类型的丙肝！
放眼世界，丙型肝炎仍然是一个主要的全球卫生问题，但现在我们已经看到了消除该疾病的机会。为了实现这一目标，将需要国际努力促进血液检测和在全球提供抗病*药物。
全球丙肝治愈已经看到了曙光
参考文献：
[1]