■前言
《自身免疫性肝病基础与临床》于年出版，是国内第一部有关自身免疫性肝病的专著，广受业界专家和读者的好评。本次修订，在综合了近年来国际最新研究进展、欧美肝病学会共识指南的基础上，结合我国人群的自身特点，对第一版内容进行了全新修改和补充。
本书视角独特，内容新颖实用，适合内科医师，尤其是消化内科、肝病专科临床医师、科研工作者及研究生阅读参考。
本文节选自自身免疫性肝炎药物治疗一章，主要对自身免疫性肝炎治疗指征与治疗药物进行归纳总结。
自身免疫性肝炎（AIH）治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝功能衰竭的发生，延长患者的生存期和提高患者的生存质量。临床上可行的治疗目标是获得完全生物化学指标缓解，即血清氨基转移酶（ALT/AST）和IgG水平均恢复正常。国外研究结果表明，肝组织学完全缓解者，即Ishak组织学活动指数（HAI）3，较未获得组织学完全缓解者（HAI≥4）肝纤维化逆转率较高（60％对32％，P0.），长期生存期也显著延长。因此，肝组织学缓解可能是治疗的重要目标。
治疗指征
所有活动性AIH患者均应接受免疫抑制治疗，并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量（图2–2）。
中度以上炎症活动的AIH患者，即血清氨基转移酶水平3×ULN（正常值上限）、IgG1.5×ULN、急性［即ALT和（或）AST10×ULN］，甚至重症［伴出凝血异常：国际标准化比值（INR）1.5］，应及时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝功能衰竭。
对于轻微炎症活动（血清氨基转移酶水平3×ULN、IgG1.5×ULN）的老年（65岁）患者需平衡免疫抑制治疗的益处和风险做个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严密观察，如患者出现明显的临床症状，或出现明显炎症活动可进行治疗。
从肝组织学角度判断，存在中度以上界面性肝炎是治疗的重要指征（图2–1）。桥接性坏死、多小叶坏死或塌陷性坏死、中央静脉周围炎等特点提示急性或重症AIH，需及时启动免疫抑制治疗。轻度界面炎患者可视年龄而区别对待。轻度界面性肝炎的老年患者可严密观察、暂缓用药，特别是存在免疫抑制剂禁忌证者。而存在轻度界面炎的年轻患者仍有进展至肝硬化的风险，可酌情启动免疫抑制治疗。对非活动性肝硬化AIH患者则无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔3～6个月随访一次）。
治疗方案
（一）泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗
AIH患者一般优先推荐泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案（图2–2），联合治疗可显著减少泼尼松（龙）剂量及其不良反应。泼尼松（龙）可快速诱导症状缓解、血清氨基转移酶和IgG水平恢复正常，用于诱导缓解，而硫唑嘌呤需6～8周才能发挥最佳免疫抑制效果，多用于维持缓解。年欧洲肝病学会AIH指南建议在使用泼尼松（龙）2周出现显著生物化学应答后再加用硫唑嘌呤，也是一个值得借鉴的治疗策略。联合治疗特别适用于同时存在下述情况的AIH患者，如绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。
基于随机对照试验的meta分析研究结果表明，泼尼松（龙）单药治疗和联合治疗在初治和复发的诱导缓解中均有效，而维持治疗中联合治疗或硫唑嘌呤单药治疗组的疗效优于泼尼松（龙）单药治疗。
泼尼松（龙）初始剂量为30～40mg/d，并于4周内逐渐减量至10～15mg/d；硫唑嘌呤以50mg/d的剂量维持治疗。
诱导缓解治疗一般推荐如下用药方案：泼尼松（龙）30mg/d1周、20mg/d2周、15mg/d4周，泼尼松（龙）剂量低于15mg/d时，建议以2.5mg/d的幅度渐减至维持剂量（5～10mg/d）；维持治疗阶段甚至可将泼尼松（龙）完全停用，仅以硫唑嘌呤50mg/d单药维持。需要强调的是，糖皮质激素的减量应遵循个体化原则，可根据血清生物化学指标和IgG水平改善情况进行适当调整，如患者改善明显可较快减量，而疗效不明显时可在原剂量上维持2～4周。伴发*疸的AIH患者可先以糖皮质激素改善病情，待TBil显著下降后再考虑加用硫唑嘌呤联合治疗。
（二）泼尼松（龙）单药治疗
泼尼松（龙）单药治疗时初始剂量一般选择40～60mg/d，并于4周内逐渐减量至15～20mg/d。初始剂量可结合患者症状、血清氨基转移酶和IgG水平，特别是肝组织学炎症程度进行合理选择。单药治疗适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶功能缺陷、妊娠或拟妊娠、并发恶性肿瘤的AIH患者。已有肝硬化表现者多选择泼尼松（龙）单药治疗并酌情减少药物剂量。AIH“可能”诊断患者也可以单剂泼尼松（龙）进行试验性治疗。泼尼松可在肝脏代谢为泼尼松龙后发挥作用，除非肝功能严重受损，两者作用相似。泼尼松龙可等剂量替代泼尼松，而4mg的甲泼尼龙相当于5mg泼尼松龙。
（三）其他替代药物
布地奈德（budesonide）是第二代糖皮质激素，其在肝脏的首过清除率较高（约90％），6–OH–布地奈德与糖皮质激素受体的亲和性高，抗感染疗效相当于泼尼松（龙）的5倍，而其代谢产物16–OH–泼尼松（龙）无糖皮质激素活性。因此，布地奈德作用的主要部位为肠道和肝脏，而全身不良反应较少。来自欧洲的多中心临床研究结果表明，布地奈德和硫唑嘌呤联合治疗方案较传统联合治疗方案能更快诱导缓解，而糖皮质激素相关不良反应显著减轻，可作为AIH的一线治疗方案。目前多用于需长期应用泼尼松（龙）维持治疗的AIH患者，以期减少糖皮质激素的不良反应。由于布地奈德与泼尼松一样作用于激素受体，因此不推荐用于传统激素无应答的患者。在肝硬化门静脉侧支循环开放患者中，布地奈德可通过侧支循环直接进入体循环而失去首过效应的优势，同时还可能有增加门静脉血栓形成的风险。因此，布地奈德不宜在肝硬化患者中应用。
对标准治疗无效或不能耐受标准治疗不良反应的患者，可以选择二线治疗方案，目前已有应用吗替麦考酚酯（MMF）、环孢素A、他克莫司、6–巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子–α等治疗难治性AIH的报道。MMF是在标准治疗效果不佳患者中应用最多的替代免疫抑制剂。泼尼松联合MMF作为AIH的一线治疗，可使88％的患者出现完全生物化学应答（即血清生物化学指标和血清IgG水平恢复正常），而且生物化学应答往往在治疗开始后的3个月内；12％的患者出现部分生物化学应答。临床上，MMF对不能耐受硫唑嘌呤治疗的患者有补救治疗作用，而对硫唑嘌呤无应答的患者MMF的疗效也较差。此外，胆汁淤积性AIH患者如糖皮质激素疗效欠佳也可考虑加用小剂量MMF治疗，以避免硫唑嘌呤诱导胆汁淤积的不良反应。
（四）应答不完全的处理应答
不完全定义为：经2～3年治疗后，临床表现、实验室指标，如血清氨基转移酶、TBil、IgG和（或）γ球蛋白和肝组织学等改善但未完全恢复正常。免疫抑制治疗应答不佳或无应答者应首先考虑AIH诊断是否有误和患者对治疗的依从性如何。少数AIH患者确实显示对免疫抑制治疗应答不佳或应答不完全，部分患者可能在激素减量过程中或在维持治疗过程中出现反跳。该类患者可酌情短期（1周）给予大剂量甲泼尼龙（40～60mg/d）静脉输注，病情缓解后改为口服泼尼松（龙）治疗（30～40mg/d），适当放缓减量速度，并加以免疫抑制剂维持治疗。泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗2年仍未达到缓解的患者，建议继续用泼尼松（龙）（5～10mg/d）+大剂量硫唑嘌呤［最高达2mg/（kg·d）］，12～18个月后复查肝活组织病理学检查。对于已接受至少36个月连续治疗但临床、实验室和组织学的改善未达到治疗终点的不完全应答患者，建议将泼尼松或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长期维持治疗，使此类患者处于无症状、实验室指标稳定的状态（图2–3）。
（五）疗程、停药指征和复发处理
免疫抑制治疗一般应维持3年以上，或获得生物化学缓解后至少2年。除完全生物化学应答外，停用免疫抑制剂的指征包括肝内组织学恢复正常、无任何炎症活动表现，因为即使轻度界面性肝炎的存在也预示着停药后复发的可能。复发可定义为血清氨基转移酶水平3×ULN，伴血清IgG和（或）γ球蛋白水平不同程度的升高。停药后复发是AIH的临床特点之一，临床缓解至少2年的患者在停药1年后59％的患者需要重新治疗，2年后为73％，3年后高达81％。复发的危险因素包括先前需使用联合治疗方案才能获得生物化学缓解者、并发自身免疫性疾病和年龄较轻者。以单剂免疫抑制剂治疗即可获得长期完全生物化学缓解至少2年以上的患者获得持续缓解的可能性较高。虽然均在正常范围内，较高的血清ALT和IgG水平仍与复发相关。所有持续缓解的患者在停药时的ALT水平低于ULN的一半，而IgG水平低于12g/L。
停药后初次复发患者，建议再次以初始治疗剂量给予泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗，逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌呤（50～75mg/d）维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可给予小剂量泼尼松（龙）（≤10mg/d）或与MMF联合长期维持治疗。2次以上复发者建议以最小剂量长期维持治疗。
主编简介
马雄教授
国家杰出青年科学基金获得者、百千万人才工程国家级入选者、上海交通大学特聘教授、享受国务院特殊津贴专家。现任上海市消化疾病研究所副所长，上海交通大医院消化内科副主任。兼任国际自身免疫性肝炎工作组（IAIHG）成员、中华医学会肝病学分会委员、上海市医学会肝病专科委员会委员。承担国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金国际合作与交流项目和多项面上项目。入选上海市浦江人才、上海市优秀学术带头人和上海市领*人才等。在Gut、Hepatology等杂志发表SCI论著40余篇。担任JournalofHepatology、JournalofAutoimmunity、JournalofDigestiveDiseases、JournalofClinicalandTranslationalHepatology等国际期刊编委。
邱德凯
年毕业于上海第一医学院（医疗系）。毕业后一直在上海交通大医院消化科工作。享受国务院特殊津贴专家。担任上海市卫生专业技术二级岗位（二级教授）、上海市医学会资深会员。历任上海市消化疾病研究所所长、医院消化科主任、卫生部消化内科重点实验室副主任及上海市消化学会副主任、上海肝病研究中心副主任、上海市消化疾病专家诊治中心副主任、国际外科和消化内科医师协会（IASG）上海分部消化内科主席、上海市医师协会消化内科医师分会顾问和上海市医学会消化病学分会自身免疫性肝病学组顾问等。
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