慢性乙型肝炎临床治疗的现状与挑战 [复制链接]

病*本身和机体免疫应答是影响HBV感染病情进展和临床转归的重要因素。目前免疫学研究及临床观察结果表明，单纯的抗病*治疗无法重建慢性乙型肝炎患者的抗病*免疫功能，因而无法彻底治愈HBV感染。联合新的免疫治疗策略，根据疾病的不同阶段采取针对性的治疗方案，可能是实现HBV感染治愈的有效方法。本文综述慢性乙型肝炎治疗的现状与进展。

由乙肝病*（hepatitisBvirus，HBV）感染引起的乙型肝炎是一种传染性强、病死率高的传染病，以肝脏病变为主要表现，可引起多器官功能损害，已成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题。目前，中国HBV感染者约万，其中慢性乙肝患者约多万，每年有近30万患者因肝癌而死亡，占世界肝癌患者数量的51%。按疾病进展可将HBV感染分为急性感染、慢性感染、肝硬化、肝癌，患者自然转归或治疗干预后的转归各不相同，其中慢性乙肝处在疾病进展的关键环节，临床上有效的治疗可延缓疾病进展或实现功能性治愈。本文就慢性乙肝的发病机理、临床治疗的现状与进展作一综述。

成人感染HBV后约90%以上能够控制病*，表现为急性感染或急性自限性乙型肝炎，5%~10%进入慢性感染阶段。围产期及1~5岁儿童感染HBV后极易发展为持续性感染，慢性化率分别高达90%和30%。虽然导致HBV感染不同临床结局的因素不是完全清楚，但大量临床免疫学研究证明病*本身和机体免疫应答是影响疾病进展和临床转归的重要因素。

1）急性HBV感染

HBV复制、肝脏损伤、天然免疫及适应性免疫在急性HBV感染的不同阶段组成动态网络：HBV感染后即潜伏期，天然免疫活化与病*复制高峰同时出现；急性肝炎期，适应性免疫应答出现并持续增强，HBV载量开始下降，该阶段病*清除的同时伴随着肝脏损伤；感染恢复期，病*彻底清除和ALT恢复正常后，HBsAb和HBV特异性记忆性T细胞出现，保护机体免受二次感染或复发。

天然免疫系统作为机体抗病*感染的第一道防线，在HBV感染的早期阶段，可通过Toll样受体识别HBV感染，释放I型IFN-α/?，激活NK或NKT细胞发挥早期的抗病*作用。随后DC等抗原提呈细胞摄入病*抗原，经加工处理后以MHC1类、MHCII类分子的形式分别呈递给CD8+T细胞和CD4+T细胞，从而启动特异性细胞免疫和体液免疫。HBV特异性T细胞免疫应答，尤其是HBV特异性CD8+T细胞应答在HBV感染的清除中起关键作用。强烈、持久、多表位的HBV特异性CD8+T细胞应答利于HBV的控制，在急性自限性HBV感染时，机体免疫系统可从HBV生命周期的各个环节（侵入、病*DNA复制、cccDNA的生成、乙肝表面抗原的合成、病*释放和感染肝脏细胞等）发挥作用，从而控制或清除病*。当免疫功能受损时，则无法彻底清除病*，导致感染的慢性化。

2）慢性HBV感染

机体抗病*免疫应答功能缺陷是慢性乙肝最重要的特征之一，具体表现为：1）固有免疫的损伤；2）特异性免疫的损伤；3）增强的肝脏免疫耐受。大量研究已经证实，HBV特异性CD8+T细胞是清除HBV的最主要的免疫成分[3]。然而持续的HBV复制、天然免疫紊乱、病*特异性CD4+T细胞功能耗竭、树突状细胞（dendriticcell，DC）功能缺陷、调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）增多、免疫抑制性途径异常活跃等严重损伤了病*特异性CD8+T细胞功能（包括增殖和分泌细胞因子IL-2、IFN-γ和肿瘤坏死因子-α的能力），使之处于耗竭状态。同时肝组织中Th17、NK、DC等大量非特异性淋巴细胞浸润，导致肝脏组织炎症和肝细胞坏死，甚至发生肝纤维化等病理变化，驱动着“慢性肝炎→肝硬化→肝癌”的进展。

慢性HBV感染的自然史可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。新生儿时期感染HBV，仅少数（约5％）可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期；但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期。不同时期的免疫特点、体内的病*水平、肝损伤的程度及肝内浸润淋巴细胞均不相同，这些对于抗病*治疗时机的选择具有重要价值。

Sprengers等对不同临床阶段的HBV感染者肝内淋巴细胞的比例进行观察，结果发现免疫耐受期患者肝内NK细胞比例较免疫清除期和非活动期患者明显升高，CD4+和CD8+T细胞比例在3者之间无明显差异。但在免疫清除阶段，ALT水平相似的情况下，按照病*载量分为高、低2组，CD8+T细胞比例在高病*载量组明显升高，而CD4+T淋巴细胞主要在免疫清除期低病*载量的患者中存在。这些差异在外周血中并未发现。HBV特异性的CD8+T淋巴细胞主要在免疫清除期低病*载量的患者中存在。本研究组发现：1）免疫清除期患者外周血和肝内的单核/巨噬细胞及其促炎症CD16亚群比免疫耐受期患者明显升高，但外周血内中性粒细胞的数量降低，肝内中性粒细胞浸润增加。将免疫清除期患者按照肝脏病理炎症活动度分为高、低2组，单核/巨噬细胞及其促炎症CD16亚群和中性粒细胞数量在肝脏炎症活动度高的患者肝内明显升高。2）免疫清除期患者肝内浸润的NK细胞数量比免疫耐受期患者明显升高，而且免疫清除期患者肝内浸润的NK细胞上调表达相关活化受体，并选择性地上调其杀伤活性。进一步分析发现，NK细胞升高的杀伤活性与患者ALT水平、肝脏的炎症程度呈显著正相关。此外，在免疫清除期患者肝脏炎症微环境内细胞因子IL-12、IL-15和IL-18显著升高，而IL-10显著降低，这种炎症微环境下细胞因子的不平衡造成NK细胞杀伤能力的激活。此研究结果拓展了当前对NK细胞在慢性乙肝中作用的认识，更进一步指出，免疫清除期患者肝脏炎症微环境内细胞因子的不平衡可以选择性调节NK细胞的功能。

目前慢性乙型肝炎的抗病*治疗药物主要有核苷（酸）类似物（如拉米夫定、阿德福韦酯等）和干扰素α，虽然有利于抑制HBV复制，减轻肝损伤和延缓疾病进展，但这2类药物均无法根除HBV感染。而且不同患者对抗病*药物的反应不同，分为完全应答、部分应答和不应答3种。理想的抗病*治疗经历完全病*抑制（病*载量低于检测下限）伴随ALT正常、HBeAg血清学转换和HBsAg血清学转换3个阶段，其中HBsAg血清学转换被认为是慢性乙肝的基本治愈阶段（即功能性治愈阶段），但现有抗病*治疗手段很难实现。

HBVDNA聚合酶和模板是病*复制的2个重要因素，缺乏则无法复制。其中前者的作用是“催化”HBV基因的复制，核苷（酸）类似物的作用靶点均是HBVDNA聚合酶，它能够较强地抑制HBVDNA的复制，但不直接作用于蛋白质翻译过程，仅仅是通过减少合成病*抗原的模板——mRNA来降低抗原表达，所以临床表现为HBVDNA降低比较迅速，且HBVDNA阴转率很高，但HBeAg和HBsAg阴转率不明显，患者须长期治疗。IFN虽有直接抗病*作用和部分免疫调节作用，HBeAg和HBsAg血清学转化率较核苷（酸）类似物稍高，但经PegIFN-α治疗3~4年后HBsAg血清学转换率仅为8%~11%。同时，其不良反应发生率高且较严重，常导致药物减量和治疗暂停，适应症和禁忌症较严格，而且不能对病*生活周期的每个环节发挥抑制作用。综合分析以上抗病*药物存在的种种不足，可以认为目前的抗病*治疗只是一个“狭义”的抗病*治疗，仅仅能抑制病*的复制，而无法清除病*抗原和HBV共价闭合环状DNA（covalentlyclosedcircularDNA，cccDNA）。

研究证实抗HBV感染的关键在于重建患者HBV特异性细胞免疫功能，现有抗病*药物无法彻底治愈HBV感染的原因在于未能建立有效的抗病*免疫应答。如拉米夫定治疗早期CD4+T细胞反应性增高，但6个月后又恢复到治疗前水平，HBV特异性CD8+T细胞反应也不能长期维持，因而患者很难维持长期、持续的病*学应答。阿德福韦酯虽然可以更好地抑制HBV复制，提高慢性乙肝患者的mDC数量和功能，但也不能使CD4+T细胞功能完全恢复，抗病*治疗仍不能产生长期、持续的病*学反应。IFN具有直接抑制病*和免疫调节的双重作用机制，其中免疫调节所获得的持久免疫控制是IFN疗效维持的关键因素，但临床经IFN治疗达到持久免疫控制的患者过少。临床抗病*治疗过程中，无论是血清HBeAg阳性、还是HBeAg阴性的慢性乙肝患者，只要伴随高ALT水平往往预示着发生HBeAg血清学转换的可能性较大，这是因为ALT水平高时，机体也相对具有较强的抗HBV免疫应答能力。此外，能够出现HBsAg血清学转换的患者通常免疫功能恢复很好。可见乙肝的抗病*药物可以通过抑制病*的复制而发挥始动牵引作用，肝功能和损伤恢复是治疗的根本，但有效的抗病*治疗始终离不开机体免疫系统自身功能的恢复和对病*及其抗原成分有效的清除。

1）“爬坡假说”

慢性HBV感染过程中，机体免疫状态、HBV及肝脏三大因素相互作用，共同影响着疾病的进展和转归，其中机体的免疫应答不仅能够控制病*复制和清除，而且还参与慢性乙肝的致病过程，是决定慢性乙肝临床转归和疗效的重要因素。无论是核苷（酸）类似物长期抗病*治疗，还是固定疗程的长效IFN治疗，都难以达到彻底清除病*的目的。如何提高现有药物的治疗效果、彻底清除或抑制体内的HBV复制、恢复机体的特异性抗病*免疫功能成为临床最为