对乙肝病*复制生命周期不同步骤更为深入了解,就有助于探明这种古老病*。乙肝病*的基因型特征,对于评估这种疾病和治疗方法都是必不可少的,目前全球已经发现至少有10种乙肝病*基因型(A至J),并且已经定义了它们的亚型。
乙肝是包膜DNA,已知10种类型,不同机制药物正在验证中
全球的乙肝病*基因型分布不同,而在我国的乙肝患者主要是基因型B、C和D。乙肝病*基因型也是急性乙肝感染和慢性乙肝感染预后的重要决定因素之一。药物工作者在HBV领域主要研发了干扰素和核苷(酸)类似物,这两种主要方法,其中干扰素并不是真正意义上的抗病*药物,它其实属于免疫调节剂。核苷类似物已推向上市的包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)、替比夫定(LdT)和最新的富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)。
核苷类似物需要长期使用,使用失败的主要原因是耐药性。免疫调节剂方向,如聚乙二醇化干扰素。乙肝病*是Hepadnaviridae家族中的一种包膜DNA病*,其核心蛋白(HBc)的寡聚产生直径约为34μm的二十面体衣壳,其中含有3.2kb的松弛环状部分双链DNA基因组。病*衣壳与逆转录相关联加工,并通过萌芽进入包含病*包膜蛋白的宿主衍生的脂质双层膜而被包膜,导致成熟病*体分泌。
它们还会分泌出两种类型的非感染性颗粒:无基因组的包膜衣壳(也称为空颗粒)和亚病*包膜颗粒(SVP)。乙肝病*的包膜是由三个紧密相关联的包膜蛋白组成,分别是小蛋白(S)、中蛋白(M)和大蛋白(L)。所以这些蛋白都具有相同的C末端。S蛋白对于SVP的形成是充分而且必要的,对于乙肝病*形态发生也是不可缺少的。
乙肝病*形态发生或感染性不需要M蛋白,它含有一个额外的preS2结构域。L蛋白包含另外的preS1结构域,并具有两种类型的跨膜拓扑结构(e-preS与i-preS),这些对于乙肝病*复制生命周期的两个步骤都是不可缺少的。在其e-preS构象中,L蛋白的preS1区域在病*体表面暴露,并与肝细胞膜上的病*受体相互作用。
在其i-preS构象中,preS1区通过短保守域(矩阵域(MD))参与到和衣壳的相互作用,该域也会映射到preS1/preS2连接处。目前,乙肝新药研究进展还谈不上乐观,只能够说全球有许多不同机制药物,它们分别作用于HBV生命周期不同步骤中,多方向以求解决乙肝领域尚未满足需求。它们目前都在进入临床前研究和临床试验阶段,评估安全性与有效性。
近两年,丁肝药物领域已有一种新药在欧洲上市,即bulevirtide。它是一种小分子的HBV/HDV进入抑制剂,后续小番健康会详细介绍和乙肝病*有着千丝万缕关系的丁肝病*,以及丁肝研究领域药物进展情况。
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