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丙型肝炎病*（hepatitisCvirus，HCV)是慢性肝病的主要致病因素之一，它能够通过逃逸宿主的免疫防御系统来建立持续性感染，最终导致肝硬化和肝癌。年5月22日，国际学术期刊PLOSPathogens在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所钟劲课题组的研究论文HepatitisCvirusNS4BinducesthedegradationofTRIFtoinhibitTLR3-mediatedinterferonsignalingpathway。研究揭示了一种HCV逃逸宿主天然免疫系统的新机制,为深入研究HCV建立持续性感染的机制提供了新线索。
Fig.HCV抑制TLR3信号通路的作用机制
研究背景
丙型肝炎病*（hepatitisCvirus，HCV)是慢性肝病的主要致病因素之一，它能够通过逃逸宿主的免疫防御系统来建立持续性感染，最终导致肝硬化和肝癌。
天然免疫反应是机体抵抗病*感染的第一道防线。HCV感染宿主细胞后，可被天然免疫系统识别，激活干扰素信号通路，进一步诱导下游一系列干扰素刺激基因的表达而发挥直接抗病*功能。但同时HCV又可通过多种策略抑制和逃避宿主的抗病*活性，保持其在靶细胞中的复制，造成宿主的持续性感染。深入探讨病*与宿主天然免疫系统之间的相互作用，将有助于深入理解HCV逃避免疫反应并实现持续性感染的分子机制。
HCV的病原相关分子模式（PAMP）可以被RLR（RIG-I样受体）和TLR3（Toll样受体3）识别，HCV阻断RLR信号通路已有较多研究，其NS3/4A蛋白酶切割MAVS/VISA以及NS4B蛋白作用于STING来逃逸RLR信号通路。但是HCV对TLR3信号通路的作用研究较少。TLR3是天然免疫中重要的模式识别受体(PRRs)家族成员之一，可以特异性地识别病*双链RNA，并通过接头蛋白TRIF来激活下游干扰素信号通路，诱发宿主天然免疫反应。HCV是否调控TLR3信号通路以及相关的分子机制是领域亟待解决的重要问题之一。
结果速览
本研究发现：
（1）HCV感染能够激活肝细胞中TLR3介导的干扰素信号通路，但是病*编码的NS4B蛋白可以通过促进TRIF蛋白的降解来抑制TLR3介导的干扰素反应。
（2）进一步的机制研究发现caspase8是NS4B促进TRIF蛋白降解的关键分子。HCV感染或者NS4B蛋白的单独表达均可激活caspase8并导致TRIF蛋白降解。caspase8的敲除可以显著抑制HCV感染中TRIF蛋白的降解，并且增强TLR3介导的干扰素反应。
Fig.1.HCVinfectionactivatescaspase8andreducesTRIFproteinlevelinHuh7-TLR3cells.
结语
本研究揭示了一种HCV逃逸宿主天然免疫系统的新机制,为深入研究HCV建立持续性感染的机制提供了新线索。研究得到了国家自然科学基金委、科技部项目等项目的经费支持。主要由上海巴斯德研究所与上海科技大学联合培养博士研究生梁轶莎与曹学智博士在钟劲研究员的指导下共同完成。
ABSTRACT
Toll-likereceptor3(TLR3)sensesdsRNAintermediatesproducedduringRNAvirusreplicationtoactivateinnateimmunesignalingpathwaysthroughadaptorproteinTRIF.ManyviruseshaveevolvedstrategiestoblockTLR3-mediatedinterferonsignalingviatargetingTRIF.HerewestudiedhowhepatitisCvirus(HCV)antagonizestheTLR3-mediatedinterferonsignaling.WefoundthatHCV-encodedNS4BproteininhibitedTLR3-mediatedinterferonsignalingbydown-regulatingTRIFproteinlevel.MechanismstudiesindicatedthatthedownregulationofTRIFbyNS4Bwasdependentoncaspase8.NS4BtransfectionorHCVinfectioncanactivatecaspase8topromoteTRIFdegradation,leadingtosuppressionofTLR3-mediatedinterferonsignaling.Knockoutofcaspase8canpreventTRIFdegradationtriggeredbyNS4B,therebyenhancingtheTLR3-mediatedinterferonsignalingactivationinresponsetoHCVinfection.Inconclusion,ourworkrevealedanewmechanismforHCVtoevadeinnateimmuneresponsebyblockingtheTLR3-mediatedinterferonsignalingviaNS4B-inducedTRIFdegradation.
参考文献：
1.YishaLiang,XuezhiCao,QiangDing,YananZhao,ZhenliangHe,JinZhong.HepatitisCvirusNS4BinducesthedegradationofTRIFtoinhibitTLR3-mediatedinterferonsignalingpathway.
