需重视DAAs治疗丙型肝炎期间可能的HB [复制链接]

陈医院感染科

HBV/HCV合并感染的流行病学

　　乙型肝炎病*（HBV）和丙型肝炎病*（HCV）合并感染在临床中并不罕见，由于研究人群、患者选择标准和研究设计不同，不同国家和地区HCV/HBV合并感染率不尽相同。来自意大利的一项大型多中心研究表明，HBV携带者中有7%为丙肝抗体阳性，这些丙肝抗体阳性的HBV携带者中约有40%的HCVRNA检测为阳性。其他来自西班牙、意大利、日本、台湾和伊朗的数据表明10%~15%的慢性乙型肝炎患者同时感染了HCV。在我国，由于缺乏大范围普通人群HCV的流行病学资料，尤其是对乙型肝炎患者的HCV感染情况普查，因此HCV/HBV的合并感染率有可能被严重低估。

HBV/HCV合并感染时两种病*的关系

　　目前证据证实HCV/HBV合并感染的患者中，绝大多数患者为HCV复制活跃而HBV复制不活跃，通常表现为血清中较高水平的HCVRNA和低水平HBVDNA，甚至HBVDNA阴性；极少数患者存在高水平的HBVDNA而HCVRNA阴性，并且少数患者随着病程时间不同，优势病*不同。HCV、HBV病*间相互作用的分子机制尚不清楚，目前认为：先天和/或适应性宿主免疫反应介导的间接机制是一个重要的分子机制。国内的一项研究发现，HCV核心基因蛋白可能会抑制HBV表面抗原（HBsAg）的免疫反应和HBV基因在体内的表达与复制。另一项研究也证实，HCV核心和NS5A蛋白可抑制HBV复制。

抗HCV治疗期间HBV感染的再激活

　　干扰素对HCV及HBV均有治疗作用，大量研究证实，以聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合（PR）治疗HCV/HBV合并感染，可以获得持续HCV清除（SVR）和HBsAg转阴，得到各个指南的一致推荐。近年来，随着直接作用抗病*药物（DAAs）的迅猛发展，无干扰素的DAAs治疗已经成为抗HCV治疗的主流，也被广泛用于HCV/HBV合并患者。

　　事实上，在传统PR治疗过程中，HBV再激活并不少见，一项国外的荟萃分析显示，接受PR治疗的HCV/HBV合并感染患者中23%经历了HBV再激活。另一项大型临床研究证实，在PR治疗过程中或治疗后的随访中，76例合并感染的患者中47例（61.8%）出现了HBVDNA复制的活化，而且取得SVR的患者较没有取得SVR的患者发生HBV再激活的机率升高（9/27，33%vs.2/23，8.7%）。大多数患者HBV的激活是短暂的或间歇性，没有发生肝炎暴发的情况，不需要使用核苷（酸）类似物（NA）抗HBV治疗。在47例HBV再激活患者中，19.1%的患者发生了HBsAg血清学清除。推测当HCV屏障解除后，HBV很容易成为占主导地位的病*并被激活。但干扰素和机体免疫系统迅速对此做出反应，开始清除病*。因此，这种HBV的激活是短暂的或间歇性的，甚至出现HBsAg血清学的清除。

　　DAAs主要通过抑制病*的复制系统起作用，不具备免疫调节作用，DAAs成功抑制HCV复制后，是否可能导致HBV再激活，针对这些患者是否需要加用抗HBV治疗成为临床医师所面临的新问题。

　　年，EndeAR等报道了全球首例索磷布韦（sofosbuvir，SOF）联合西美瑞韦（simeprevir，SMV）成功治疗HCV感染后出现HBV再激活的案例，该患者在DAAs治疗前仅有抗-HBc抗体阳性，HBsAg阴性，HBVDNA低于检测下限，在服用DAAs4周后，HCVRNA低于检测下限，在治疗第11周，患者出现HBVDNA和ALT急剧上升。尽管立即加用了替诺福韦抗HBV治疗，但患者病情没有得到有效控制，发展为肝衰竭，最后进行了肝移植。此后，CollinsJM等报道了两例患者使用SOF联合SMV成功治疗HCV后，出现HBV再激活的案例。两例患者均在HCV快速抑制后，出现HBVDNA的快速上升，一例同时出现ALT的快速上升，患者在加用替诺福韦或替诺福韦/恩曲他滨抗HBV治疗后，病情得到有效控制。其中1例患者在DAAs治疗前仅有抗-HBc抗体阳性，HBsAg阴性。最近，TakayamaH等报道了日本首例盐酸达拉他韦（daclatasvir）联合阿舒瑞韦（asunaprevir）治疗丙型肝炎期间出现HBV再激活的案例，该患者DAAs治疗前HBVDNA仅为2.5logcopies/mL，DAAs治疗后到达7.0logcopies/mL，ALT由94U/L上升至U/L，采用恩替卡韦治疗后得到缓解。

　　随着DAAs在我国的应用，我们在临床中也遇到了相似的案例。该患者在DAAs治疗前HBVDNA低于检测下限，肝功能正常，采用DAAs成功抑制HCV并完成疗程、停用DAAs1月后，患者出现ALT和HBVDNA快速上升，当时查ALTU/L，AST.6U/L，TB90.8μmol/L，DB80.0μmol/L，HCVRNA阴性，HBVDNA8.26×IU/mL，随即给予恩替卡韦抗病*治疗和护肝治疗，20天后复查肝功能ALT、AST正常，TB37.4μmol/L，DB33.2μmol/L，HBVDNA3.52×IU/mL，临床症状明显好转出院。

总结

　　综上所述，尽管目前没有充分数据证实HBV/HCV合并感染者在DAAs治疗后出现HBV再激活为高发事件，但临床医师应高度警惕这类事件的发生。这些乙型肝炎再激活病例在使用DAAs治疗前的HBVDNA复制水平极低甚至没有复制，部分患者仅为抗HBc抗体阳性，HBsAg阴性，非常容易引起忽视。在应用DAAs治疗HCV/HBV合并感染患者时，有必要及时加用核苷（酸）类似物抗HBV治疗，尽管有时患者仅为抗-HBc抗体阳性，HBsAg阴性。

拍摄者：陈*

（来源：《国际肝病》编辑部）

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