?马雄
撰写
上海交通大医院消化内科上海市消化疾病研究所王绮夏马雄
自年起，WHO将每年的7月28日定为“世界肝炎日”，首个肝炎日的主题就是“认识肝炎、科学防治”。由于病*性肝炎（如乙肝、丙肝）、脂肪性肝病、酒精性肝病已逐渐被大家认知，在此笔者着重介绍自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）。与病*性肝炎不同，AIH并非传染获得且不具备传染性，它是由自身免疫系统异常所引起的，临床表现主要有乏力、*疸、恶心、食欲缺乏、皮疹等。AIH在临床比较少见，有大约一半的患者是在常规肝功能检查的时候才被发现，且影响比较大，尤其是一些急性发病者，进展比较快，可在短时间内发生肝衰竭、肝硬化。广大医务工作者，特别是基层医生，应通过及时且规范的诊断和治疗，来帮助AIH患者减轻肝内炎症，减少肝纤维化、肝硬化，以及预防肝细胞癌的发生。对于AIH的防治，最关键的还是早诊早治。通过精准的诊断及恰当的治疗，能够显著改善患者病情，延长生存期。医院在AIH早期诊断中发挥着重要作用，故而需要把诊治要点推广到医院。AIH的诊治专业性较强，诊断复杂，虽然不能要求所有基层医生都能掌握这些知识，但至少要有这样的意识，在遇到疑似患者时，建议尽快转诊至有治疗经验的医疗机构。
AIH是由异常自身免疫介导的肝脏炎症性损伤。通常认为遗传易感个体在环境等因素诱发下起病，自身免疫反应的细胞攻击肝脏，患者出现血清转氨酶和免疫球蛋白G（immunoglobulinG，IgG）水平升高、血清自身抗体阳性，肝组织检查显示中至重度的界面性肝炎。国际自身免疫性肝炎学组分别于年和年制定并更新了AIH描述性诊断标准和诊断积分系统用来规范临床实践，但上述系统过于复杂，基本仅限于临床科学研究中使用。为此，又发布了年简化诊断标准，旨在建立一套更适合临床实践的积分系统。AIH的临床表现多样，存在较高的异质性。临床医师对于患者伴发重叠综合征或合并病*性肝炎、脂肪性肝病时的个体化治疗策略的优化，以及与药物性肝损伤、肝豆状核变性（Wilson病）等疾病的鉴别上时有困扰。
01
AIH的流行病学
有关调查显示，女性易患AIH，男女比例约为1∶4。AIH呈全球性分布，可发生于任何年龄段，但大部分患者年龄大于40岁。我国开展的一项全国范围内的回顾性调查发现，AIH的峰值年龄为51岁，89%为女性患者。北欧白人的平均年发病率为1.07/10万～1.9/10万，患病率为16.9/10万，而阿拉斯加居民的患病率可高达42.9/10万。亚太地区的患病率为4/10万～24.5/10万，年发病率为0.67/10万～2/10万。
02
AIH发病机制的研究进展
AIH因患者的自身免疫耐受被破坏而引起，具体病因和发病机制尚未完全明确，目前普遍认为是遗传易感、诱发因素、分子模拟、自身抗原应答、免疫调节功能紊乱以及肠道菌群等多方面因素相互作用的结果。肠道菌群是近年来生物医药领域的研究热点与焦点。肝脏和微生物之间的相互作用已经被越来越多地认为具有调节自身免疫反应的作用，菌群失衡可能是疾病发生与发展的重要原因。年，Science杂志刊登了来自美国耶鲁大学的一项重磅研究成果。研究者发现，鹑鸡肠球菌可迁移至肝脏、肠系膜、脾脏以及肠系膜淋巴结等器官和组织，从而引发自身免疫性疾病（如AIH、系统性红斑狼疮）。他们在小鼠实验中采用抗生素或特定疫苗能有效抑制鹑鸡肠球菌的生长，达到控制疾病进展的目的。最近笔者团队通过未经糖皮质激素治疗的AIH患者和健康对照者的比较来探索AIH患者肠道菌群失调的特征，通过16SrRNA基因测序对91例AIH患者和98例健康对照者进行横断面研究。另有98例AIH患者和34例健康对照者作为独立队列来验证结果。与健康对照者相比，AIH患者肠道菌群的α多样性下降，整体菌群组成发生改变。专性厌氧菌减少和包括韦荣球菌在内的潜在致病菌的富集是与疾病相关的菌群特征。殊异韦荣球菌与疾病严重程度相关性最强，与血清谷草转氨酶水平和肝脏炎症程度呈正相关。用AIH相关的4个菌属建模，可较准确地区分AIH患者和健康对照者。此项研究明确了AIH患者中肠道微生物的组成和功能变化，并提出了使用肠道微生物作为非侵入性生物标志物来评估AIH疾病活动的转化医学潜力。
03
AIH的诊断要点与难点
AIH的诊断是一个排除性诊断，又是一个综合性诊断，需结合患者临床特点、自身抗体、免疫球蛋白水平和组织学特点进行综合考虑。AIH典型血清生物化学指标异常主要表现为肝细胞损伤型改变，血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平升高，而血清碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶水平正常或轻微升高。病情严重或急性发作时血清总胆红素水平可显著升高。AIH可根据自身抗体的不同分为两型：①抗核抗体和/或抗平滑肌抗体，或抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体阳性者为1型AIH。抗核抗体和抗平滑肌抗体为非器官组织特异性自身抗体，在高滴度阳性时支持AIH诊断，低滴度阳性可见于各种肝病甚至正常人。②抗肝肾微粒体抗体-1型和/或抗肝细胞溶质抗原-1型阳性者为2型AIH。此外，对常规自身抗体阴性却仍疑诊AIH的患者，建议检测其他自身抗体，如非典型核周型抗中性粒细胞胞质抗体和抗去唾液酸糖蛋白受体抗体等。血清IgG和/或γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。血清IgG水平可反映肝内炎症活动程度，经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常。因此，该项指标不仅有助于AIH的诊断，而且对检测治疗应答具有重要参考价值，在初诊和治疗随访过程中应常规检测。AIH的病理组织学表现多样，可为急性，也可为慢性，纤维化程度也不尽相同，其病变本质是肝细胞损伤，主要病理特点有：界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞呈玫瑰花环排列以及淋巴细胞进入肝细胞的组织学表现。这里特别指出，肝组织学检查是一种能直接了解组织的病理变化，作出较精确诊断的检验方法，是公认的“金标准”，其诊断价值远远高于血液生化、影像学检查。肝穿刺活检对于血液生化表现不典型的AIH的诊断尤为重要，可发现纤维化或早期代偿期肝硬化，对于判断疾病的治疗疗程和预后也有着不可替代的作用。为帮助排除其他肝病，并精确评价肝脏的炎症分级和纤维化分期，医生通常会建议患者进行肝穿刺活检，因为血清生化异常和自身抗体滴度均不能可靠地反映疾病的严重程度。
AIH患者大多慢性起病，但也可表现为急性重症型。我们需充分认识AIH的异质性和特殊性，并采取适当的治疗策略。急性起病的AIH包括慢性疾病基础上的急性发作或者无慢性疾病基础的急性AIH两种情况。此类患者建议及时启动糖皮质激素治疗来防止急性肝功能衰竭的发生。AIH相关急性肝功能衰竭者可短期静脉输注甲泼尼龙，一般剂量为40～60mg/d，若患者7d内病情（具体评估可采用MELD-Na评分、UKELD评分或血清总胆红素水平）无明显改善甚至有恶化者，需紧急联系肝移植科进行移植评估和术前准备。一项来自亚太地区的多中心临床研究表明，AIH相关慢加急性肝功能衰竭（acute-on-chronicliverfailure，ACLF）在亚洲患者中并不少见。研究者纳入年至年期间总共例ACLF患者，其中82例（2.9%）患者符合AIH诊断标准，女性患者占70%。基线时的平均胆红素水平为（18.6±8.2）mg/dl，平均血清IgG水平为（21.61±7.32）g/L（97%的患者升高≥1.1倍正常上限），49%的患者为血清学阴性（即AIH相关自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体-1型、抗可溶性肝抗原抗体均为阴性）。九成患者进行了肝脏组织学检查，其中90%存在中度至重度界面性肝炎，56%表现为显著实质坏死（桥接和融合性坏死），肝硬化比例高达42%。诊断为AIH的患者中有28例（34%）接受激素治疗，与未接受治疗者相比，ICU停留时间缩短（P0.），90d生存率提高（P=0.02），而两组的脓*血症发生率相似（P=0.32）。高龄、更严重的肝病（基线MELD评分27分）、肝性脑病和肝纤维化分期≥F3的患者对糖皮质激素治疗的应答不佳。研究者最后指出，由于近一半的AIH患者在初诊时表现为血清学阴性，所以需要一个较低的肝穿刺活检（临床可采用相较于经皮肝穿刺活检而言更为安全的经颈静脉肝活检方式）阈值来帮助医师获取必要的组织学依据以尽早明确诊断。接诊早期若能将患者分层为糖皮质激素治疗（MELD评分27分）或肝移植（MELD评分27分，肝纤维化分期≥F3）可能有助于减少患者的ICU停留时间并改善预后。最近，亚太肝病学会在其ACLF的共识意见中特别增补了由AIH导致ACLF的章节内容，并乐观评价了此类患者接受糖皮质激素治疗的获益前景。
04
AIH的临床治疗相关研究进展
对于在组织学上符合AIH的患者，可以考虑启用糖皮质激素的试验性治疗。在排除诸多因素依旧找不到病因，且肝脏炎症明显，出现界面炎、浆细胞浸润、玫瑰花样改变等一些特征性表现时，加用糖皮质激素可显著改善肝功能。这也是诊断的一个方法，即从治疗反应进行诊断性治疗，可能部分患者的诊断可以明确。如果疗效好，可以启用疗程为3年的标准化糖皮质激素治疗，可改善部分不典型AIH患者的预后。
AIH的标准治疗是免疫抑制疗法（糖皮质激素与硫唑嘌呤的联用），如何避免或最小化长期治疗而导致的不良反应是临床医师的
