世界卫生组织（WHO）制定了到年消除乙型和丙型肝炎的目标。通过疫苗接种预防，特别是新生儿的普遍接种，是消除乙型肝炎的最重要步骤。但是，改善疾病的诊断，疾病的护理，以及对全球约2.5亿慢性乙型肝炎病*（HBV）感染者的治疗必须同等重要。与丙型肝炎不同，在可预见的未来，彻底的治愈或还不是一个可轻易实现的目标。
相较而言，学界已接受功能性治愈作为短期目标。慢性乙型肝炎（慢乙肝）临床治愈(亦称功能性治愈）即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBVDNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换，肝脏炎症缓解和组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低，是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标。
多项研究表明HBsAg的血清学清除与慢性HBV感染者的临床结果改善有关，尽管HBVDNA持续存在于肝脏中。此外，一些研究表明，与没有HBsAg血清学清除而实现HBVDNA抑制的患者相比，实现HBsAg血清学清除的患者临床结局获得进一步改善。
选择HBsAg血清学清除作为功能性治愈的定义是基于这样的前提，即它是免疫控制和持久抑制HBV复制的替代物。然而，关于HBsAg血清学清除持久性的数据有限。在近期发表的研究中，Alawad等人检测了来自美国单个中心的名HBsAg阳性患者的自发和治疗相关HBsAg血清学清除的持久性，他们发现89例患者实现初始HBsAg消失。
他们在确认HBsAg自发性（n=19）或用干扰素（n=22）或核苷（酸）类似物（NA）（n=24）治疗后的65例（73％）患者中评估HBsAg消失的持久性。确诊的HBsAg消失定义为HBsAg阴性，两次检测相隔至少6个月。65例患者中，首次HBsAg阴性检测结果后平均随访个月后，62例（95％）仍为HBsAg阴性。HBsAg血清学转换的5年累积风险为5.4％。3例HBsAg血清学转换患者中有2例一次性重新检测到HBsAg，并再次转为HBsAg阴性。在HBsAg消失时，33/65（51％）患者检测到抗-HBs，并在最后一次随访时增加至50/62（81％）例。
第二项研究对国际多中心研究数据进行了分析，70例慢性乙型肝炎患者，这些患者接受NA治疗并且HBsAg阴性。54例停止了NA治疗，在停止治疗之前，其中52例至少有两次HBsAg检测结果阴性。54例患者中有2例（4％）在中位随访6年时出现HBsAg血清学反转（seroreversion）。
第三项研究回顾了在韩国一个中心进行NA治疗期间实现HBsAg血清学清除的名患者。治疗停止后8例（7％）患者出现HBsAg血清学反转，但7例未经再次治疗后HBsAg再次转阴。HBsAg血清学转换的累积率（包括所有8名患者）在3年时增加至11.7％，并在继续随访期间保持不变。抗HBs血清学转换的累积率从1年的34.3％增加到4年的67.4％。
第四项研究纳入了名患有慢性乙型肝炎的患者，他们使用干扰素加NA或不加NA治疗并实现HBsAg血清学清除。在治疗停止后周的中位随访期间，14名（6％）出现HBsAg血清学反转。
第五项也是最大规模医院管理局的数据，共发现3,名出现自发性HBsAg血清学清除的患者。1,名患者进行了重复检测，75名（4％）出现HBsAg血清学反转，其余1,名患者（96％）在23个月的中位随访时确认HBsAg消失，尽管42例出现短暂的HBsAg血清学反转。
该研究还发现了例NA治疗的HBsAg血清清除患者。例进行了重复检测，其中14例（4％）在23个月的中位随访期间有HBsAg血清学反转，其余例（96％）已确认HBsAg消失，包括5例经历短暂HBsAg血清学转换。与HBsAg血清学反转患者相比，确认HBsAg消失的患者血清学转换为抗HBs的比例较高，在HBsAg血清学清除时为33.3％vs.16.0％，随访期间的任何时间段为56.9％vs.21.1％。
这些研究结果对指导如何定义针对乙型肝炎功能性治愈的临床试验的首要结果非常重要。研究指出，重复检测中HBsAg血清清除率的确认非常重要，因为单次HBsAg阴性检测结果的持久性尚不清楚。在确诊的HBsAg血清学清除（两次HBsAg阴性结果）患者中，持久性95％。确认HBsAg血清学清除的最佳时机尚不清楚，但6个月可能是合适的。研究结果还表明，抗HBs血清学转换可能有助于维持HBsAg消失，但并不是至关重要的，并且在乙型肝炎功能性治愈的定义中不应该要求，因为在HBsAg首次检测不到之时只有不到50％的患者可检测到抗HBs。
HBsAg消失的定义还有其他细微差别。目前，用于检测HBsAg的市售测定具有较低的检测限和较低的定量限——0.05IU/mL。而检测限为0.甚至0.0IU/mL的新检测正在开发中。使用这些更灵敏的测定，可以在先前被认为是HBsAg阴性的样品中检测到HBsAg。这些发现提出了一个问题，即是否应该使用更敏感的检测方法来确定针对HBV功能性治愈的临床试验中的HBsAg消失。鉴于HBV不可能从慢性感染者中根除，微量HBsAg可能继续释放到循环中，其中一些可能来自整合的HBVDNA而不一定是复制的，即共价闭合环状HBVDNA。
事实上，在慢性乙型肝炎患者中进行的siRNA制剂试验结果表明，循环HBsAg的来源还有可能是整合的HBVDNA，特别是在乙型肝炎e抗原阴性患者中，尽管HBVDNA复制和共价闭合环状DNA转录受到抑制，采用目前可用的检测方法某些患者仍未能实现HBsAg的血清学清除。因此，只要进一步的数据支持确认HBsAg血清学清除的耐久性的高比率（95％）（相隔至少间隔6个月，在停止治疗后获得），可能就还不需要更敏感的HBsAg检测，只需基于目前可用的检测方法就可行。当然，还需要进一步的研究来确定使用更敏感的测定HBsAg阴性患者的临床结果是否进一步改善，相较于当前测定HBsAg阴性的患者，但使用更灵敏的测定HBsAg阳性的患者。
还有其他关于HBsAg测定要求的问题，包括检测HBsAg变异体的能力和抗HBs免疫复合物中的HBsAg。由于HBV开放阅读框重叠，NA治疗期间选择的HBV逆转录中的一些抗病*药物耐药性突变如rtAT突变可导致表面基因中的终止密码子和HBsAg检测的变化。新的类似现象也可能在新开发抗病*药物中产生。针对HBsAg产生或分泌的治疗旨在降低循环HBsAg的量并恢复HBV特异性免疫应答。这些治疗更有可能诱导抗HBs和免疫复合物的形成发展。Alawad等人的研究发现，使用具有免疫调节作用的干扰素治疗的患者比那些自发性或NA治疗相关的HBsAg血清学清除患者更容易发生血清学转换为抗HBs。包含解离HBsAg结合抗HBs免疫复合物初始步骤的测定的可用性可以提供更准确的HBsAg消失评估。
总之，Alawad等人的研究为自发性和治疗相关HBsAg消失的高持久性提供了有价值的数据，这在HBsAg初始消失后至少6个月的重复测试中得到证实，并且抗-HBs的血清学转化可能增加但对维持HBsAg消失并不重要。他们的研究结果证实了其他研究的结果，并为确定针对慢乙肝功能性治愈的临床试验的首要结果提供了指导。
本期编辑：苏复
来源：肝脏时间（HeparSpace）
